Zdrojem nákazy u nás jsou nejčastěji zajíci a hraboši. Původce nemoci – Francisella tularensis – se vyskytuje ve dvou formách – A a B, z nichž A je malignější a lidské nákazy touto formou jsou hlášeny pouze ze zemí Severní Ameriky. Infekce se šíří lymfatickými cestami a podle vstupní brány nákazy je řada klinických forem, z nichž nejčastější je ulceroglandulární. Ke stanovení klinické diagnózy pomáhá profesionální anamnéza a potvrzením infekce je nejčastěji vzestup specifických protilátek. Lékem volby jsou aminoglykosidová antibiotika v kombinaci s tetracykliny.
Summary
Havlík, J. What we know about tularemia?
Tularemia is a zoonosis with a natural focus affecting primarily rodents and leporids, in whom it has a serious and deadly course. The disease is transmissible to humans and occurs in most countries of the northern hemisphere – in the Czech Republic around 100 human cases are reported annually. The source of infection in our country are mostly hares and voles. The pathogen – Francisella tularensis – occurs in two forms – A and B, of which A is more malignant and human cases of this form are reported only from countries in North America. Infection is spread through lymphatic vessels and according to the disease entrance gate there is a series of clinical forms, the most common being ulceroglandular. Professional anamnesis helps to determine the clinical diagnosis and increase of specific antibodies is usually a confirmation of the infection. Drugs of choice are aminoglycoside antibiotics in combination with tetracyclines.
Tularémie je často smrtelné onemocnění některých druhů zvířat, které se v přírodě jistě vyskytovalo odedávna. Ale teprve v prvních desetiletích minulého století byl zjištěn původce tohoto onemocnění, způsob, jak se choroba šíří mezi živočichy a jak může dojít i k nákaze člověka. Když v roce 1911 po zemětřesení, které postihlo San Francisco, vyšetřoval McCoy příčiny domnělé morové epidemie pozemních veverek v oblasti Tulare ve státě Kalifornie, zjistil – a o rok později publikoval s Chapinem – že nešlo o mor, ale že nákaza byla způsobena dosud neznámým mikrobem, kterého nazvali Bacterium tularense. Zakrátko, již v roce 1914, byl tento patogen izolován od nemocného s těžkou konjunktivitidou a krční lymfadenitidou, jakož i od divokých králíků z okolí nemocného.
Název „tularemia“ použil poprvé v roce 1924 Francis, když prokázal, že horečnatá onemocnění v Utahu, nazývaná deer fly fever, která jsou přenášena koňským střečkem (Chrysops discalis), jsou způsobena B. tularense. Tohoto mikroba prokázal jak v uvedených krev sajících mouchách, tak i u nemocných. V roce 1928 Francis publikoval své zkušenosti se sledováním 800 pacientů s tularémií. Ze starší literatury bylo dodatečně zjištěno, že onemocnění a hynutí zajíců byla dávno známá obyvatelům Sibiře, v roce 1818 byla popsána v Japonsku, kde také v roce 1834 došlo k nákaze lidí od nemocných zajíců. Francis vypracoval metody kultivačního i sérologického ověřování tularémie, upozornil na značné riziko laboratorní práce s původcem této infekce a na jeho počest byl také mikrob nazván Francisella tularensis. Tularémie je v literatuře někdy také označována jako Francis´ disease nebo O´Hara disease či Deerfly fever.(1) F. tularensis je malý, pleomorfní, nepohyblivý, aerobní kokobacil, který neroste na běžných kultivačních půdách, vyžaduje speciální média s obsahem cysteinu.
Optimální je kultivace na glukózo-cysteinovém krevním agaru, v thioglykolátovém bujónu či na jiných speciálních půdách při +35 oC. Z lidských materiálů se kultivace francisel zdaří jen zřídka. Pokud je nález pozitivní, objevují se viditelné kolonie po odběrech z kožních lézí za 2–5 dní, větší kolonie za další 2–4 dny. V automatických kultivačních zařízeních se kultivace nedaří. Nejcitlivější metodou je pokus na zvířeti – nejvnímavější je morče. F. tularensis neprodukuje žádný toxin, virulence je vázána na pouzdro mikroba. Všechny kmeny produkují betalaktamázy. Lidské nákazy způsobují dvě subspecies – typ A, což je F. tularensis subsp. tularensis (dříve subsp. nearctica) a typ B – F. tularensis subsp. holoarctica (dříve subsp. palearctica). Typ A je nejvirulentnější a vyskytuje se pouze v Severní Americe, typ B je benignější, má několik sérovarů a je běžný v Evropě a Asii.(1)
Tularémie je zoonóza s přírodní ohniskovostí, která se vyskytuje pouze v zemích severní polokoule, kde způsobuje zhoubné epidemie hlodavců (křeček, ondatra, sysel, veverka zemní i stromová, myšovití hlodavci, lumík) a zajícovitých (zajíc polní, králík divoký). V jednotlivých zemích postihuje tularémie především určité druhy živočichů: v USA to jsou především hraboši, zemní veverky, ondatry a bobři, v bývalém SSSR křečci, hraboši, myši a zajíci. Infekce u těchto živočichů je hubí během několika dní. Nákazu u nich šíří krev sající členovci, zvláště četné druhy klíšťat (u nichž byl prokázán transovariální přenos), zvířecí vši, bodavé mouchy i komáři. Francisely jsou ve slinách i stolici klíšťat a nemocných zvířat. Přežívají ve vodě, bahně i tělech uhynulých zvířat i několik týdnů, ve zmrzlém mase a kontaminovaném prachu z obilí i několik měsíců. Přímé sluneční světlo, jakož i běžné dezinfekční prostředky je rychle inaktivují. Tularémií mohou onemocnět i jiní savci, ale infekce u nich neprobíhá tak maligně jako u hlodavců. Nakažení zajíci sice vypadají zdravě, ale ztrácejí plachost, neutíkají před člověkem ani autem, jsou snadno chyceni nebo přejeti dopravním prostředkem. Člověk se nakazí zpravidla přímým stykem s uloveným či uhynulým nemocným zvířetem, při stahování jeho kůže, kuchání a porcování masa. Infekci si může zanést prsty do spojivkového vaku nebo se nakazit pitím kontaminované vody nebo nápojů (šťávy z padaného ovoce, které bylo kontaminováno hlodavci), pojídáním polosyrového masa (zaječí paštiky), ale i inhalací kontaminovaného prachu (při práci s obilím, slámou nebo řepou, kam se uchýlili nakažení hlodavci) nebo po přisátí bodavého hmyzu.
Tularémie není přenosná z člověka na člověka. Infekční dávka při nákaze p. o. (např. kontaminovanou vodou) je 106–8 mikrobů, ale při vdechnutí podobně jako při s. c. aplikaci jen 10–50 mikrobů – což tularémii zařazuje mezi možné biologické bojové nebo teroristické prostředky. Ve vojenských výzkumných laboratořích byly připraveny hypervirulentní kmeny Francisella tularensis s vysokou rezistencí ke streptomycinu.(2) Tularémie se nevyskytuje ve Velké Británii, jinak ve všech evropských zemích, v nichž občas dochází k velkým epizoociím. Ve Spojených státech byl vysoký výskyt tularémie do 50. let minulého století, pak se výskyt tak snížil, že přestal být evidován. Když se však zjistilo, že F. tularensis by mohla patřit mezi biologické či teroristické zbraně, je tato nemoc opět evidována a vyskytuje se především v některých státech středozápadu.(3) U nás jsou hlavními přenašeči tularémie hraboši a zajíci. V druhé polovině 20. století byly pozorovány hromadné nákazy hlodavců nebo zajíců na východním Slovensku a v Maďarsku (křečci), po válce v Jugoslávii v Kosovu (1999–2000),(4) opakovaně ve Španělsku (1997 a 2007 – hraboši), Norsku a Švédsku (zajíci, lumíci), USA (králíci), Rusku (ondatry), ale i v dalších zemích.
Do bývalého Československa se tularémie rozšířila v letech 1936–1937 z Rakouska a hromadný výskyt byl u zajíců v moravsko-slovenském pohraničí, kdy v této oblasti onemocnělo také několik set osob. Postižení lidé vesměs udávali kontakt se zajíci, proto se u nás ujal termín „zaječí nemoc“, který se však používá i v okolních zemích (Hasenkrankheit). Jihovýchodní Morava byla u nás po léta endemickou oblastí tularémie.(5) Ve druhé polovině 20. století se však tularémie z ne zcela jasných důvodů rozšířila prakticky do všech krajů ČR a každý rok je hlášeno kolem sta lidských nákaz. V roce 1998 to bylo 222 případů; v roce 2000 – 103, 2002 – 110, 2004 – 51, 2006 – 87, 2008 – 113.(6) Cesta nákazy u lidských onemocnění je různá – v ČR to je přímý kontakt s nemocným nebo uhynulým zvířetem nebo manipulace s jeho kůží nebo masem. Byly však u nás popsány také menší epidemie po pití ovocných šťáv z padaného ovoce,(7) kontaminované vody ze studně a po inhalaci kontaminovaného prachu při podzimních polních pracích.(8)
Vzácně je to po přisátí klíštěte – což je časté v USA. U nás není udáváno onemocnění po poštípání jiným bodavým hmyzem, ale je časté po sání komárů ve Švédsku a Finsku. Lidská onemocnění se vyskytují v průběhu celého roku, častěji v pozdním létě a na podzim – kdy dochází k přemnožení hlodavců a začínají podzimní lovy zvěře. Postižení jsou většinou muži, zvláště pracovníci v zemědělství a lesnictví, kteří přicházejí nejspíše do styku s nemocnou nebo uhynulou zvěří. U žen dochází k nákaze při kuchání a porcování ulovené nebo upytlačené zvěře. Ve Spojených státech jsou poměrně častá onemocnění dětí (indiáni),(1) naproti tomu u nás dochází k onemocnění dětí jen zřídka. Nejčastější vstupní branou infekce franciselami je kůže – nejspíše jde o drobné oděrky na prstech rukou. První projevy nákazy jsou po inkubační době 3–4 dny (v rozmezí 1–14 dní), kdy se v místě vstupu infekce vytvoří papulka, která se během dalších 2–4 dnů změní v jen pomalu se hojící vřídek (Obr. 1). Infekce se šíří lymfatickou cestou a mikroby se dostávají do regionálních mízních uzlin, v nichž dochází k zánětu.
Výrazné klinické projevy závisí na vstupní bráně infekce. Pokud to je kůže rukou, zduří uzliny v loketní nebo axilární jamce (Obr. 2), pokud to jsou spojivky, pak uzliny preaurikulární a krční, při perorální nákaze uzliny mezenteriální, při aspiraci kontaminovaného prachu uzliny hilové. Onemocnění může proběhnout jen s uvedenými lokálními příznaky a bez výraznější bolestivosti zvětšených uzlin, ale jindy, což je častější, s horečkou, zarudnutím kůže nad na pohmat bolestivými zduřelými uzlinami. Ty mohou být větší než ořech, mohou kaseifikovat a perforovat s vytvořením píštělí. Vytékající hnis je zpravidla sterilní a francisely se jen obtížně zdaří někdy prokázat impregnací stříbrem ze stěrů z okrajů nekrotické tkáně. K hematogennímu rozsevu mikrobů při infekci F. tularensis typ B – který se vyskytuje u nás i v celé Euroasii – dochází jen velmi zřídka. Proto také prognóza tularémie na přežití, pokud je infekce způsobená tímto typem, je velmi dobrá. V ČR v uplynulých desetiletích došlo k mnoha stovkám lidských onemocnění tularémií, k žádnému úmrtí však nedošlo. Naproti tomu ve Spojených státech, kde jde vesměs o infekce F. tularensis typ A, je uváděn častější výskyt tyfoidních forem s úmrtností kolem 4 %.(1) U uhynulých zajíců nebo po infekcích experimentálních morčat se zjišťují miliární ložiska až abscesy v játrech, zvětšená slezina i mízní uzliny.
Místním příznakům často předchází náhle vzniklá horečka, někdy i s třesavkou, značnou únavností a bolestmi v zádech. Podle vstupní brány infekce dochází pak k rozdílným klinickým formám onemocnění.
1. Forma ulceroglandulární, která je u nás i ve světě nejčastější, představuje asi 70 % všech onemocnění. V místě vstupu nákazy do těla, což bývají často téměř neznatelné oděrky na kůži nebo místo přisátí klíštěte, se vytvoří červená papulka, která se během dalších několika dní mění ve vřídek se zarudlým okolím a současně již dochází ke zvětšení regionálních mízních uzlin. To bývá hlavně v axile nebo v loketní jamce, po přisátí klíštěte kdekoliv na těle. Uzliny zvětšené i do velikosti vlašského ořechu jsou měkké, mírně bolestivé. Při mírném průběhu onemocnění se uzliny během 2–3 týdnů postupně zmenšují, až otok zcela vymizí a vřídek na kůži se zhojí jizvou. Při závažnějším průběhu uzlina zhnisá, může dojít k provalení kůží a vytváří se secernující píštěl, jejíž hojení může trvat týdny.
2. Forma glandulární probíhá podobně jako forma ulceroglandulární, ale na kůži není zřetelný vřídek. U nás se tato forma pozoruje zřídka, častá je v Japonsku.
3. Forma okuloglandulární je opět poměrně vzácná a dochází k ní tehdy, pokud se nákaza dostala do spojivkového vaku buď při mnutí oka kontaminovanými prsty, nebo kontaminovaným prachem. Víčka jsou opuchlá, spojivky jsou silně překrvené, je hnisavá sekrece, oči pálí, nemocný trpí fotofobií, na spojivce se mohou vytvářet drobné vřídky, na postižené straně jsou zduřelé preaurikulární i submandibulární uzliny.
4. Forma oroglandulární (faryngeální) je opět prokázána jen zřídka: vzniká nejspíše po ochutnávání syrového kontaminovaného masa či polosyrových paštik či po pití kontaminované vody nebo nápojů. Tehdy nákaza pronikne do sliznice faryngu. Postižení mají horečku, bolí je v krku nebo mají bolestivou exsudativní faryngitidu nebo i nekrotický zánět mandlí. Při takové angině bývají na mandlích vředy nebo pablány podobné difterickým. Výrazně zvětšené jsou submandibulární uzliny.
5. Forma plicní (pneumonická) byla v 50. a 60. letech minulého století opakovaně popisována na jižní Moravě u zemědělců, kteří na podzim zpracovávali haldy cukrové řepy nebo obilí. Aspirovali prach, který byl kontaminován uhynulými hraboši. Nemocní udávali dráždivý, suchý kašel s bolestí za sternem, měli nevysokou horečku, při těžším průběhu byla i dušnost a cyanóza. Při rtg vyšetření bývá v těchto případech zjištěna hilová adenopatie, méně často klinický i rtg obraz odpovídá atypické pneumonii. Při experimentálních infekcích laboratorních zvířat, která aspirovala vysoce virulentní pokusné kmeny francisel, dochází k rychle smrtícím těžkým pneumoniím.
6. Forma tyfoidní (gastroenterická, generalizovaná) má nejzávažnější až život ohrožující průběh. V ČR je pozorována výjimečně, častěji je popisována severoamerickými autory při infekcích způsobených F. tularensis typ A. Při této formě dochází zřejmě k šíření infekce i krevní cestou a patologickými změnami jsou postiženy různé orgány. Častěji onemocní polymorbidní pacienti, kteří mají vysokou horečku, bolesti hlavy, svalů, břicha, trpí nechutenstvím, kašlem, zvracejí a mají průjem. Pokud dojde k úmrtí, je jako příčina smrti uváděna septikémie a při sekci jsou zjišťovány nekrotické změny v játrech, slezině, ledvinách i plicích.
Ve druhém týdnu onemocnění kteroukoliv z uvedených forem tularémie může dojít až u třetiny postižených – častěji u žen – k výsevu diseminované makulopapulózní červenofialové vyrážky.(8) V ČR jsou každý rok hlášena sporadická onemocnění tularémií z různých krajů, zřídka jde o drobnější epidemie. Kromě pravidelných výskytů v jihomoravském kraji přibývá v posledních letech počet hlášených infekcí ze západočeského kraje. Vesměs jde o akutní onemocnění s benigním průběhem, občas je průběh subchronický až chronický nebo dojde k relapsu. Jestliže nemocní s ulceroglandulární formou přicházejí k lékaři pozdě, bývají uzliny zkolikvované a dojdeli k jejich perforaci nebo k exstirpaci uzliny, vytvářejí se špatně se hojící píštěle, po nichž přetrvává výrazná jizva.
Ke stanovení klinické diagnózy značně přispívá správně odebraná anamnéza, zvláště u pracovníků v zemědělství a lesnictví, u nichž nejčastěji dochází ke kontaktu s nemocnou nebo uhynulou zvěří. Je třeba vyloučit jiná onemocnění se zvětšením mízních uzlin, zvláště některé hematologické malignity. Běžná laboratorní vyšetření, jako FW, CRP, bílý krevní obraz, funkční jaterní testy či vyšetření moče, poskytují normální nebo jen lehce změněné hodnoty. Nejčastěji se provádějí sérologická vyšetření, a to aglutinace, mikroaglutinace či hemaglutinace a test ELISA. Ke zvýšení titrů protilátek dochází koncem druhého týdne nemoci, hladiny vrcholí po 4–5 týdnech. Nejnižší hodnotitelný titr při aglutinaci je 1 : 160, k ověření je třeba, aby při dalším odběru titr stoupl aspoň čtyřnásobně. Mikroaglutinace je až 100krát citlivější. Hodnoty IgM i IgG stoupají souměrně a přetrvávají ve vysokých titrech i desetiletí. Dalšími používanými metodami je průkaz antigenu v moči, metoda PCR. Izolace francisel je sice možná z různých materiálů (z rány, uzliny, sputa, pleurálního výpotku, krve), ale zdaří se jen zřídka. Práce s franciselami v laboratoři je vysoce riziková a vyžaduje nejvyšší bezpečnostní zajištění, proto se pokusné infekce zvířat provádějí jen zcela výjimečně. Překonání onemocnění zanechává celoživotní odolnost.
Lékem volby byl v dřívějších letech streptomycin v dávce 7,5–10 mg/kg každých 12 hodin i. m. po dobu 7–14 dní. V současné době byl prokázán shodný příznivý účinek gentamycinu 3–5 mg/kg/den v nitrožilní infúzi opět po dobu 1–2 týdnů. Často se doporučuje současné podání doxycyklinu 100–200 mg jednou denně p. o. Po aplikaci samotného doxycyklinu docházelo často k relapsům. Ve skandinávských zemích byl s úspěchem podáván ciprofloxacin v běžných dávkách po dobu 7–14 dní.(9) Francisely produkují betalaktamázy, proto jsou betalaktamová antibiotika neúčinná. Jestliže dojde k zhnisání uzlin, doporučuje se jejich drenáž, ale exstirpace postižených uzlin není indikována. Píštěle se hojí dlouho a zanechávají trvalou jizvu.
Z profylaktických opatření je nejdůležitější ochrana rukou rukavicemi při jakékoliv manipulaci s živými nebo uhynulými zvířaty, tedy při odchytu, sběru, stahování kůže, porcování masa či vyvrhování vnitřností. Před klíšťaty a jinými bodavými členovci chrání vhodné oblečení a použití repelentů. Maso zvířat podezřelých z nákazy tularémií je třeba vždy upravovat tepelně. Pro prevenci byly připraveny atenuované vakcíny nejprve v bývalém SSSR, později i v USA. Tyto tzv. LVS vakcíny chrání před tyfoidní formou tularémie a zmírňují průběh ulceroglandulární formy – ale nezabrání jí. Tyto vakcíny se aplikují jen výjimečně osobám, které jsou v opakovaném riziku styku s touto nákazou. Literatura
O autorovi: Prof. MUDr. Jiří Havlík, DrSc. Emeritní profesor I. infekční kliniky 2. LF UK v Praze, Fakultní nemocnice Na Bulovce, Praha
e-mail: jiri.havlik@vakcinace.cz