Klíčová slova
léková interakce • cytochrom CYP3A4 • grapefruitová šťáva • fytofarmaka
O lékových interakcích bylo napsáno a řečeno mnohé. Přesto se však k tomuto tématu opakovaně vracíme v různých periodicích a slýcháme o něm na odborných sympóziích, zabývajících se problematikou farmakoterapie v nejrůznějších klinických oborech. O potřebě neusínat na vavřínech a o tomto tématu stále diskutovat vypovídají jasné epidemiologické údaje. Z těch je patrná jejich provázanost s vyšší morbiditou, častější hospitalizací a bohužel i s řadou úmrtí.
V rámci primární péče se setkáváme s pacienty, kteří velice pravděpodobně (až v 70 %) užívají léčivý přípravek či doplněk stravy, během jehož užívání byla popsána léková interakce, přičemž až u 23 % z nich má potenciál být označena jako klinicky závažná. Ve Francii dokonce uvádějí, že přibližně 27 z 10 000 receptů pocházejících od praktických lékařů obsahuje vzájemně kontraindikované přípravky(1), přičemž při přijetí do nemocnice pravděpodobnost závažných lékových interakcí na každého jednoho pacienta ještě dále narůstá, a to až na poměr 1 : 70.(2) Ve vyspělých zemích se udává, že až 20 % případů veškerých hospitalizací je způsobeno nežádoucími účinky léčiv nebo lékovými interakcemi. Z toho jsou zřejmé i náklady spojené s poskytovanou zdravotní péči.(3)
V metaanalýze založené na publikacích z let 1980–2002, evidovaných v databázích Medline a Embase, je výskyt nežádoucích účinků podávaných léčivých přípravků zmiňován v rozmezí 0,7 % až 6,5 % u hospitalizovaných nemocných, přičemž až 56,6 % z nich bylo označeno za preventabilní, tzn. že příslušná léčba neodpovídala, respektive nerespektovala skutečné potřeby pacienta (možné kontraindikace, interakce, konkomitantní choroby). Podstatnou částí z těchto, řekněme medicínských přehmatů (angl. „medication errors“), byla preskripce, její přepisování v pacientově dokumentaci, a nakonec i přehmaty při vlastní aplikaci.(4)
Pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků roste s počtem užívaných léků
U pacientů s přidruženými nemocemi je běžné užívání celé řady dalších léků představujících významné riziko interakce (Tab. 1, Obr. 1). Vedle toho je třeba mít na paměti i potenciální vliv potravy, nápojů či všech dalších chemických látek, s nimiž pacient přichází do styku během léčby. Nejčastěji postiženou orgánovou soustavou je přitom kardiovaskulární systém (24 %) a systém endokrinní (31 %).(7)
Grapefruitová a jiné ovocné šťávy
Grapefruitová šťáva je vděčným nosným tématem, kdykoliv se začneme bavit o farmakokinetických interakcích. Je známá především svým inhibičním vlivem na střevní cytochrom, čímž významně ovlivňuje farmakokinetické parametry řady léčiv. Nicméně v podobném kontextu můžeme v literatuře nalézt zmínky nejenom o šťávě z grepů, ale i o jiných ovocných šťávách. Zřejmě nejpřehlednější review na toto téma přináší teprve nedávno publikovaná metaanalýza uveřejněná v časopise Drug Safety z roku 2005.(8)
První zmínka o potenciálu grepové šťávy (dále GJ) intereagovat s léčivými přípravky však spatřila světlo světa již mnohem dříve. V roce 1991 byla uveřejněna práce, ve které bylo u 6 hraničních hypertoniků popsáno zvýšení biologické dostupnosti felodipinu o 164–469 % při současném podání GJ, což bylo provázeno nižšími hodnotami diastolického tlaku. Analogické zvýšení (o 108–169 %) bylo pozorováno i při podávání nifedipinu 10 mg.(9)
Od té doby byly publikovány desítky prací, ve kterých autoři popisují zvyšování ploch pod křivkou (AUC) i maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) řady přípravků současně podaných právě s GJ. Z těch nejpodstatnějších zmiňme vedle blokátorů vápníkových kanálů (mj. též např. nitrendipin či nisoldipin) také anxiolytika, imunosupresiva (cyklosporin či takrolimus), antihistaminika (terfenadin), statiny či antidepresiva.(8) (Tab. 2)
Mechanismus interakce
Jak bylo naznačeno výše, hlavní příčinou této nežádoucí interakce je inhibice cytochromu CYP3A4 v tenkém střevě a zdá se, že spíše než o kompetitivní inhibici se může jednat o vyšší stupeň vlastní biodegradace tohoto enzymatického systému.(10) Některé práce však poukazují na významnou úlohu P-glykoproteinu, který má se zmiňovaným cytochromem řadu společných substrátů i inhibitorů a vzájemný inhibiční účinek na tyto systémy se tak může potencovat. Tento jev byl demonstrován např. u zdravých dobrovolníků současně konzumujících šťávu z grepů či pomerančů a cyklosporin.(11) Nedávno byl však popsán negativní účinek grepové či pomerančové šťávy na plazmatickou hladinu fexofenadinu či celiprololu, ačkoliv bychom asi na základě výše zmíněného mohli spíše očekávat opačný účinek (např. itrakonazol působí zvýšení hladiny celiprololu).
Jelikož však tyto látky nejsou substrátem pro CYP3A4, ale jsou substrátem pro P-glykoprotein, očekávalo se, že právě tato struktura stojí v pozadí oné interakce. Nicméně, jelikož je P-glykoprotein inhibován látkami obsaženými v grepové šťávě, nabízí se otázka dalšího, dosud neznámého mechanismu. Příčinou je velmi pravděpodobně OATP (organic anion transporting polypeptide), tedy peptid působící víceméně opačně než P-glykoprotein, tzn., že v tomto případě facilituje vstřebávání organických aniontů. V následných studiích prováděných in vitro se pak skutečně ukázalo, že grepová šťáva je schopna významně inhibovat tuto strukturu, čímž se nám dostává odpovědi na výše položenou otázku, jak může požití grepové šťávy vyvolat snížení plazmatické hladiny některých látek nezávislých na cytochromu CYP3A4.(12, 13)
Ostatní ovocné šťávy
V publikované literatuře však můžeme najít i práce popisující interakce ostatních citrusových plodů. Vzpomeňme např. již výše zmíněný vliv pomerančové šťávy na plazmatickou hladinu fexofenadinu, a to prakticky ve srovnatelné míře, jako tomu bylo u šťávy grepové – pokles AUC i Cmax až o 30 %.(12) Jelikož analogické působení bylo zjištěno i u celiprololu, lze usuzovat na významnější vliv především na OATP. Zajímavostí budiž zjištění, že dokonce jablečný džus měl in vivo podobný účinek na fexofenadin jako šťáva z pomeranče.(12) Naproti tomu kyselý (sevillský) pomeranč působí spíše prostřednictvím inhibice intestinálního cytochromu.(15) (Tab. 3). Z ostatních citrusových plodů zmiňme ještě například negativní vliv tangerinek (Citrus reticulata) na plazmatickou hladinu midazolamu.(8)
Látky v pozadí interakcí citrusových plodů
V grepové šťávě byly prokázány dnes již stovky různých látek, přičemž jejich přítomnost do jisté míry přirozeně závisí na dané odrůdě ovoce a na podmínkách, za jakých daný plod uzrával. Přesto však můžeme říci, že na inhibičních vlastnostech citrusů vůči intestinálnímu cytochromu se uplatňují především flavonoidy a furanokumariny. Do prvně zmiňované skupiny patří především naringin (v sanskrtu „narang“ = pomeranč) (Obr. 2A). Ten, díky bakteriální flóře ve střevě, podléhá hydrolýze na naringenin, který je in vitro odpovědný za inhibici CYP3A4. Velmi pravděpodobně však vyšší inhibiční potenciál je vlastní zástupcům furanokumarinů, a sice bergamottinu (Obr. 2B) či 6,7-dihydroxybergamottinu nebo třeba epoxybergamottinu či bergaptenu.(8) Na ovlivnění P-glykoproteinu se vedle zmíněných látek podílí zřejmě i látky ze skupiny polymetoxyflavonů, ze kterých zmiňme alespoň noblletin, heptameto-xyflavon a tangeretin. ¨
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Třezalka je známá především z lidového léčitelství, kde zdomácněla zejména pro své antidepresivní účinky (v minulosti byla využívána rovněž pro údajný antiseptický, adstringentní a protizánětlivý účinek). Zajímavostí budiž, že botanici dnes rozlišují na přibližně 370 různých druhů třezalek. K základním farmakologickým mechanismům samotného účinku patří především inhibice zpětného vychytávání serotoninu či jiných neuromediátorů (dopamin, noradrenalin aj.), což stojí vpozadí antidepresivního působení.
Kromě ovlivnění cytochromu bývá dále zmiňován inhibiční účinek na enzymatickou aktivitu monoaminoxidázy (MAO). Hlavními účinnými látkami jsou přitom hypericin a hyperforin (Obr. 3A, B), ačkoliv důležité jistě jsou i jiné látky, jako například flavonoidy či tanniny. Právě hyperforin se ukázal být účinný proti meticilin-rezistentním kmenům Staphylococcus aureus, a to při MIC (minimální inhibiční koncentrace) 1,0 mikro g/ ml. Butanolový roztok třezalky měl dále antimikrobiální aktivitu např. proti Helicobacter pylori, a to při hodnotách MIC vr ozmezí 15,6–31,2 mikro g/ml.(16)
Mechanismus interakce
Interakce třezalky můžeme podle mechanismu rozdělit na farmakokinetické a farmakodynamické.(17, 18) (Tab. 4). Základem farmakokinetických lékových interakcí třezalky je její indukční vliv na cytochrom P450 vjátr ech (zejména CYP1A2, CYP2C9 a CYP3A4) a P-glykoprotein. Do jisté míry tedy působí opačně než komponenty grepové šťávy. Tyto účinky následně vedou ke snížení plazmatických koncentrací současně podaných látek, což přirozeně koresponduje s očekáváním nižšího klinického účinku. Farmakokinetické interakce lze teoreticky očekávat i na úrovni blokované monoaminoxidázy (interakce s IMAO či fermentovanými potravinami s výslednou hypertenzní reakcí).
Farmakodynamické interakce probíhají na úrovni nervových synapsí. Jelikož je třezalka schopna blokovat zpětné vychytávání serotoninu do presynaptického buttonu, lze u pacientů užívajících antidepresiva (zejména ta, která zvyšují koncentraci serotoninu) či triptany očekávat serotoninový syndrom.
Jinan dvojlaločný (Ginkgo biloba)
Extrakty z jinanu dvojlaločného jsou v současné medicíně využívány zejména u pacientů s klesající kognicí, avšak můžeme se setkat i s jeho využitím při zhoršené žilní drenáži.(19) (Z jeho hlavních účinných látek zmiňme alespoň glykosidy – kaempferol, quercetin, isorhamnetin a proantokyanidiny, kterým je vlastní antioxidační účinek, a terpeny – ginkgolidy a bilobalid.) Protizánětlivé působení jinanu je velmi pravděpodobně dáno inhibicí PAF (Platelet Activating Factor), který hraje mimo jiné důležitou roli při řadě patofyziologických procesů (asthma bronchiale, srdeční arytmie, infarkt myokardu, ateroskleróza). Nicméně pravděpodobně právě z důvodu této aktivity na PAF byly popsány fatální případy krvácení při současném požití warfarinu či kyseliny acetylsalicylové.(20, 21) Jelikož se ukázalo, že jinan je schopen signifikantně indukovat jaterní cytochrom 2C19, je možné očekávat i urychlenou hydroxylaci např. omeprazolu, a to zejména u pacientů s nižší úrovní metabolismu.(22)
Česnek (Allium sativum)
Česnek, známý jako výborná aromatická zelenina, obsahuje celou řadu účinných látek. Z těch nejtypičtějších zmiňme alespoň allicin, který vzniká působení enzymu alliinázy na látku alliin. Právě této látce jsou přisuzovány antioxidační a antiaterosklerotické vlastnosti; v běžném životě je však zodpovědná za typickou chuť čerstvě zpracovaného česneku. Při současném podávání s warfarinem bylo popsáno vyšší riziko krvácení u pacientů podstoupivších transuretrální resekci prostaty.(23) Analogický účinek na antikoagulační aktivitu warfarinu byl popsán i v australském review, kde je zároveň poukazováno na dysfunkci krevních destiček.(24) Vedle ovlivnění krvácivosti byl zdokumentován negativní vliv na plazmatickou koncentraci ritonaviru – pokles AUC o 17 % a pokles Cmax o 1 %.(25)
Třapatka (rod Echinacea)
Výtažky z třapatky úzkolisté (Echinacea angustifolia) či třapatky nachové (Echinacea purpurea) bývají obvykle zmiňovány v souvislosti s jejich schopností stimulovat nespecifickou imunitu. Neměly by proto přirozeně být podávány u pacientů s autoimunitními chorobami či u pacientů léčených imunosupresivy. V kontraindikacích bývá dále zmiňována roztroušená skleróza, AIDS, tuberkulóza, lupus či kolagenózy. Jelikož konzumace výtažků z této rostliny může být spojena s poškozením jater, doporučuje se dbát zvýšené opatrnosti v případě současně podávaných, potenciálně hepatotoxických látek (anabolika, amiodaron, metotrexát, ketokonazol, NSA aj.).(26) O třapatce se nedávno zjistilo, že působí in vitro inhibičně na jaterní cytochrom P450 3A, což dokumentuje i zjištění zvýšených ploch pod křivkou midazolamu po intravenózním či perorálním podání a zvýšení jeho biologické dostupnosti po podání per os.(27)
Ženšen (Všehoj ženšenový, Panax ginseng)
Expanzi přípravků na bázi ženšenu jsme v České republice zaznamenali především v 90. letech minulého století. Droga je využívána jako tonikum, stimulans a údajné afrodiziakum. Účinnými látkami jsou ginsenosidy. Ačkoliv na možné lékové interakce není vesměs nikde upozorňováno, lze se alespoň k některým z nich v odborné literatuře dopátrat. Zmiňováno je např. zvýšené riziko krvácení při kombinaci s warfarinem(28), nižší účinnost diuretik(29) či zvýšená hladina digoxinu(30).
Hloh (rod Crataegus)
Terapeuticky jsou v našich podmínkách využívány především hloh obecný (Crataegus levigata) a hloh jednosemenný (Crataegus monogyna), ze kterých se sbírá květ či list. Účinnými látkami jsou především quercetinové a apigeninové glykosidy (hyperosid, rutin, vitexin), ale třeba i epikatechin, leukokyanin-biosid, cholin, aminy a řada dalších. Klinicky je rostlina využívána zejména u kardiovaskulárních onemocnění (antisklerotikum); využíván je rovněž hypnosedativní a spazmolytický účinek.
V důsledku ovlivnění aktivity P-glykoproteinu může významně ovlivňovat plazmatické hladiny látek, které jsou pro tento systém substrátem (např. digoxin).(31) V randomizované studii s 8 dobrovolníky léčenými digoxinem v dávce 0,25 mg po dobu 10 dnů buď samotným, nebo v kombinaci s výtažkem z listů a květů hlohu 450 mg 2× denně (1 dávka = 84,3 mg oligomerních prokyanidinů) bylo pozorováno mírné snížení maximálních plazmatických koncentrací digoxinu o 14 % a minimálních plazmatických koncentrací o 23 %.(32)
MUDr. Jiří Slívae-mail: slivaj@seznam.czMUDr. Jitka Patočková, Ph. D.Univerzita Karlova v Praze, 3. LF UK, Ústav farmakologie
*
Literatura
1. GUEDON-MOREAU, L., DUCROCQ, D., DUC, MF., et al. Absolute contraindications in relation to potential drug interactions in outpatient prescriptions: analysis of the first five million prescriptions in 1999. Eur J Clin Pharmacol, 2004, 59, p. 899–904.
2. KOHLER, GI., BODE-BOGER, SM., BUSSE, R., et al. Drug-drug interactions in medical patients: effects of in-hospital treatment and relation to multiple drug use. Int J Clin Pharmacol Ther, 2000, 38, p. 504–513.
3. van ROON, EN., FLIKWEERT, S., LE COMTE, M., et al. Clinical relevance of drug-drug interactions: a structured assessment procedure. Drug Saf, 2005, 28, p. 1131–1139.
4. von LAUE, NC., SCHWAPPACH, DL., KOECK, CM. The epidemiology of preventable adverse drug events: a review of the literature. Wien Klin Wochenschr, 2003, 115, p. 407–415.
5. SMITH, JW. Studies on the epidemiology of adverse drug reactions. Clinical factors influencing susceptibility. Ann Intern Med, 1966, 65, p. 629–640.
6. DARTNELL, JG., ANDERSON, RP., CHOHAN, V., et al. Hospitalisation for adverse events related to drug therapy: incidence, avoidability and costs. Med J Aust, 1996, 164, p. 659–662.
7. WU, WK., PANTALEO, N. Evaluation of outpatient adverse drug reactions leading to hospitalization. Am J Health Syst Pharm, 2003, 60, p. 253–259.
8. SAITO, M., HIRATA-KOIZUMI, M., MATSUMOTO, M., et al. Undesirable effects of citrus juice on the pharmacokinetics of drugs: focus on recent studies. Drug Saf, 2005, 28, p. 677–694.
9. BAILEY, DG., SPENCE, JD., MUNOZ, C., ARNOLD, JM. Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine. Lancet, 1991, 337, p. 268–269.
10. LOWN, KS., BAILEY, DG., FONTANA, RJ., et al. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. J Clin Invest, 1997, 99, p. 2545–2553.
11. EDWARDS, DJ., FITZSIMMONS, ME., SCHUETZ, EG., et al. 6',7'-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville orange juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP3A4, and P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther, 1999, 65, p. 237–244.
12. DRESSER, GK., BAILEY, DG., LEAKE, BF., et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptidemediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther, 2002, 71, p. 11–20.
13. LILJA, JJ., BACKMAN, JT., LAITILA, J., et al. Itraconazole increases but grapefruit juice greatly decreases plasma concentrations of celiprolol. Clin Pharmacol Ther, 2003, 73, p. 192–198.
14. LILJA, JJ., JUNTTI-PATINEN, L., NEUVONEN, PJ. Orange juice substantially reduces the bioavailability of the beta-adrenergic-blocking agent celiprolol. Clin Pharmacol Ther, 2004, 75, p. 184–190.
15. EDWARDS, DJ., FITZSIMMONS, ME., SCHUETZ, EG., et al. 6',7'-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville orange juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP3A4, and P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther, 1999, 65, p. 237–244.
16. REICHLING, J., WESELER, A., SALLER, R. A current review of the antimicrobial activity of Hypericum perforatum. L Pharmacopsychiatry, 2001, 34, Suppl. 1, S116-S118.
17. HENDERSON, L., YUE, QY., BERGQUIST, C., et al. St John's wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol, 2002, 54, p. 349–356.
18. IZZO, AA. Drug interactions with St. John's Wort (Hypericum perforatum): a review of the clinical evidence. Int J Clin Pharmacol Ther, 2004, 42, p. 139–148.
19. LAN, WJ., ZHENG, XX. Activity of Ginkgo biloba extract and quercetin on thrombomodulin expression and tissue-type plasminogen activator secretion by human umbilical vein endothelial cells. Biomed Environ Sci, 2006, 19, p. 249–253.
20. MATTHEWS, MK., Jr. Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage. Neurology, 1998, 50, p. 1933–1934.
21. ROSENBLATT, M., MINDEL, J. Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo biloba extract. N Engl J Med, 1997, 336, p. 1108.
22. YIN, OQ., TOMLINSON, B., WAYE, MM., CHOW, AH., CHOW, MS. Pharmacogenetics and herb-drug interactions: experience with Ginkgo biloba and omeprazole. Pharmacogenetics, 2004, 14, p. 841–850.
23. GERMAN, K., KUMAR, U., BLACKFORD, HN. Garlic and the risk of TURP bleeding. Br J Urol, 1995, 76, p. 518.
24. MYERS, SP. Interactions between complementary medicines and warfarin. Aust Prescr, 2002, p. 5456.
25. GALLICANO, K., FOSTER, B., CHOUDHRI, S. Effect of short-term administration of garlic supplements on single-dose ritonavir pharmacokinetics in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol, 2003, 55, p. 199–202.
26. ABEBE, W. Herbal medication: potential for adverse interactions with analgesic drugs. J Clin Pharm Ther, 2002, 27, p. 391–401.
27. GORSKI, JC., HUANG, SM., PINTO, A., et al. The effect of echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activity in vivo. Clin Pharmacol Ther, 2004, 75, p. 89–100.
28. JANETZKY, K., MORREALE, AP. Probable interaction between warfarin and ginseng. Am J Health Syst Pharm, 1997, 54, p. 692–693.
29. BECKER, BN., GREENE, J., EVANSON, J., et al. Ginseng-induced diuretic resistance. JAMA, 1996, 276, p. 606–607.
30. McRAE, S. Elevated serum digoxin levels in a patient taking digoxin and Siberian ginseng. CMAJ, 1996, 155, p. 293–295.
31. MILLER, LG. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drugherb interactions. Arch Intern Med, 1998, 158, p. 22002211.
32. TANKANOW, R., TAMER, HR., STREETMAN, DS., et al. Interaction study between digoxin and a preparation of hawthorn (Crataegus oxyacantha). J Clin Pharmacol, 2003, 43, p. 637–642. Podpořeno z VZ MSM 0021620816.
**