Nespecifické střevní záněty

Univerzita Palackého Olomouc, LF a FN, II. interní klinika

Obr. 1

Klíčová slova

nespecifické střevní záněty • ulcerózní kolitida • Crohnova nemoc

Jednou ze závažných a opakovaně diskutovaných otázek současné gastroenterologie je i problematika idiopatických – nespecifických střevních zánětů (NSZ). Pojem je znám již od počátku 20. století a vznikl s potřebou vyjádřit jejich neznámou příčinu, na rozdíl od střevních zánětů infekční nebo jiné známé etiologie. Patří mezi ně především ulcerózní kolitida (UC) a Crohnova nemoc (CN). Vzácněji, maximálně v 10 % všech případů NSZ, bývá nalézán tzv. přechodný tvar kolitidy – „indeterminate colitis“.

Mezi střevní záněty nejasné etiologie rovněž řadíme mikroskopické kolitidy, představované kolagenní a lymfocytární kolitidou, potom diverzní kolitidu, multifaktoriální kolitidu a lymfoidní folikulární proktitidu. Pro NSZ je charakteristická nejen neznámá etiologie, ale také jen dílčí poznatky o patogenezi a tendence k chronickému průběhu s opakovanými relapsy.

Historie

Obě klinické jednotky se historicky vyvíjely odlišně. První zprávy o nemoci podobné CN nalézáme v písemnictví z konce 19. století. Většinou se však jednalo o onemocnění, skrytá pod diagnózou střevní tuberkulózy. Až v roce 1932 Crohn, Ginzburg a Oppenheimer publikují práci o regionální ileitidě jako samostatné nozologické jednotce, a tak se choroba, pojmenovaná po prvním autorovi práce, dostává do povědomí odborné lékařské veřejnosti(1). Prvně byla popsána v oblasti ileocekální, v místě nejčastější lokalizace (v oblasti terminálního ilea se vyskytuje asi ve 40 % a se současným postižením přilehlého tračníku asi ve 30 %). I když o možnosti „Crohnovské kolitidy“ se mluvilo již koncem 30. let, byli to teprve Lockhart-Mummery a Morson, kteří v roce 1960 popsali segmentární kolitidu jako jednu z forem CN. Primární postižení tračníku a rekta je popisováno ve 20 až 30 %. CN však může postihovat kteroukoliv část trávicí trubice (jejunum, žaludek, jícen, dutina ústní), nicméně tyto lokalizace jsou vzácnější nebo přímo raritní (jícen, dutina ústní).

Pro chorobu je typické segmentární postižení a od toho je také její první název, užitý v roce 1934 Brownem, enteritis regionalis. Tento název je i v dnešní době nejběžnějším označením choroby v USA a má zdůraznit, že onemocnění může postihnout kteroukoliv část trávicí trubice (enteron je v americké odborné terminologii výrazem pro celou trávicí trubici, nikoliv jen pro střevo). Někdy užívaný název chronická transmurální ileitida nebo kolitida podtrhuje rozdíl od ulcerózní kolitidy, kdy jsou naopak zánětlivé změny hlavně na sliznici.

Termín granulomatózní ileitida nebo kolitida zdůrazňuje hlavní histologický znak CN, kterým je granulomatózní zánět. V Evropě je ale nejčastěji užívaný název Crohnova nemoc – choroba. Sám Crohn nikdy tento název nepoužil a „obviňoval“ z popularizace tohoto pojmenování B. Broockeho, který v editorialu The Lancet název poprvé uvedl.

Vývoj choroby je určován dvěma základními typy CN(2): Typ A, klinicky agresívní s častou nutností chirurgické intervence a časnou rekurencí (návrat klinické symptomatologie, aktivity či makroskopických nebo mikroskopických změn). Onemocnění má sklon k tvorbě píštělí (fistul), abscesů, zánětlivých pseudotumorů a má horší prognózu (Obr. 1). Typ B je naproti tomu mírný se vzácnou nutností chirurgické intervence a mírnou rekurencí. Má tendenci ke vzniku fibrostenóz, obstrukcí a zánětlivých striktur.

Písemné zmínky o vředovitém zánětu tlustého střeva jsou ještě staršího data, již z přelomu 18. a 19. století. Jako o samostatné klinické jednotce se však o UC mluvilo až v roce 1913 na lékařském kongresu v Paříži. První rozsáhlé dílo o UC u nás je monografie Z. Mařatky z roku 1948(3). Autor sám představuje stále naši nejvyšší autoritu v oblasti NSZ.

UC je nespecifický hemoragicko-katarální zánět postihující téměř vždy sliznici konečníku a šířící se v rámci vývoje nemoci orálním směrem s možností postižení celého tračníku. Zánět však na rozdíl od CN postihuje vždy jen tračník a konečník (Obr. 2).

===== Epidemiologie =====
Pro odhalení etiologie a patogeneze NSZ je nutno provádět rozsáhlé epidemiologické studie, které přinášejí informace o incidenci a prevalenci onemocnění v závislosti na věku, pohlaví, geografické lokalizaci a socioekonomickém prostředí nemocných. Jen takto je možno objasnit vliv dědičnosti a zevních faktorů u těchto nemocí.

V roce 1992 publikuje Bitter a spol. velmi rozsáhlou epidemiologickou studii o NSZ v České republice. Prevalence UC je v ČR 40–45/100 000 a CN 18–22/100 000(4). Incidence UC v ČR, uváděná 4–8/100 000, a zejména pak CN, uváděná 2–4/100 000, má stále progresívní vývoj(5). Jak prevalence, tak i incidence NSZ u nás jsou přibližně kopií situace v západní a severní Evropě a Severní Americe, tedy v zemích s vysokou a stále narůstající incidencí.

Ve výskytu NSZ jsou známé geografické a rasové variace, vyskytují se častěji na severu než na jihu, častěji u obyvatelstva městského než venkovského. Prevalence i incidence je výrazně vyšší u bělošské populace, především známá je u židů narozených mimo Izrael(6). Naproti tomu těsnější vazba výskytu i průběhu NSZ na některé z pohlaví nebyla prokázána.

Etiologie a patogeneze

NSZ jsou skupinou nemocí s dosud nejasnou etiologií. V etiopatogenezi jsou uvažovány zejména faktory genetické, imunologické, infekční a vlivy zevního prostředí. Někdy se hovoří o společné etiologii UC a CN. Na druhé straně však existuje řada poznatků o tom, že obě nemoci jsou etiologicky rozdílné, a to především v iniciálním období. Později v průběhu rozvoje onemocnění dochází k postupnému přibližování klinických i morfologických nálezů. Značnou podobnost je možno pozorovat v případech těžkých a pokročilých stadií onemocnění, včetně mimostřevních projevů.

Zkoumání genetických aspektů choroby je věnována velká pozornost, za zmínku stojí výzkumy na dvojčatech, kde zejména u monozygotních dvojčat byl pozorován zvýšený výskyt NSZ, více ve skupině nemocných s CN, podobně jako koincidence s některými geneticky determinovanými syndromy (Turnerův, Heřmanského a Pudláka, celiakie a některé další imunodeficientní stavy)(7). Z genetických markerů je největší pozornost věnována výzkumu komplexu antigenů histokompatibility (HLA). Dosud však žádná korelace mezi výskytem HLA antigenů I. třídy a NSZ nebyla prokázána. U nemocných je běžně vyšetřován HLA-B27, při jehož pozitivitě je velká pravděpodobnost současného či pozdějšího výskytu séronegativní spondylartritidy nebo ankylózující spondylartritidy(8). Sledován je i HLA-B44 a antigeny HLA II. třídy, které se vyskytují abnormálně v některých buňkách. Jejich přítomnost provází řadu autoimunitních chorob, například primární biliární cirhózu či autoimunitní hemolytickou anémii. NSZ mají familiární výskyt v 15–20 %, zvýšené riziko výskytu je především v příbuzenstvu prvního stupně (15krát větší u UC a 3krát větší u CN).

Nejvíce informací o etiologii NZS přináší v posledních letech imunologie. Poznatky jsou získány především studiem experimentálních zvířecích modelů střevních zánětů, které se dělí do dvou velkých skupin. První představují záněty, které jsou indukovány podáním toxických chemických látek přímo na sliznici střeva pokusného zvířete. Druhé vznikají přenesením určité sub-populace lymfocytů z nemocného člověka na imunologicky defektní laboratorní zvíře. Výsledky těchto výzkumů ukazují, že dominantní postavení v patogenezi NSZ mají slizniční  T-lymfocyty a zvláště jejich sub-populace označovaná jako pomocné CD4+ buňky. Pomocné lymfocyty CD4+ se podle mechanismu působení a tvorby cytokinů rozdělují do dvou základních skupin. Jako Th-1 je označovaná taková sub-populace CD4+ lymfocytů, která vytváří cytokiny s výraznou prozánětlivou aktivitou. Mezi ně počítáme především tumor nekrotizující faktor a (TNF-a), interferon g (INF-g) a interleukin 2 (IL-2). Zásadní význam pro formování Th-1 klonu má interleukin 12 (IL-12), který je tvořen aktivovanými makrofágy a monocyty po stimulaci antigenem. IL-12 indukuje syntézu INF-g a stimuluje funkční diferenciaci T-lymfocytů do Th-1 klonu. Nadměrná tvorba IL-12 byla zjištěna z izolovaných makrofágů sliznice střeva u nemocných s CN. Na rozdíl od CN je IL-12 jen výjimečně detekován ve střevní sliznici zdravých dobrovolníků nebo u pacientů s UC. INF-g, který je syntetizován po diferenciaci T-buněk do Th-1 klonu, stimuluje zpětně makrofágy k další produkci IL-12. Zesílení této zpětné vazby IL-12/INF-g se podílí na vzniku chronického střevního zánětu. Pro diferenciaci CD4+ buněk do Th-2 klonu je klíčová přítomnost IL-4 a IL-6 tvořených aktivovanými makrofágy. Současné poznatky ukazují, že převahu lymfocytů v místě slizničních lézí u CN tvoří především CD4+ s fenotypem Th-1, kdežto u nemocných s UC jsou to CD4+ s fenotypem Th-2. B-lymfocyty mají v patogenezi NSZ menší význam, mají podíl v etiopatogenezi UC.

Vyšetření perinukleárních cytoplazmatických protilátek (pANCA) a protilátek proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA) má význam pro diferenciální diagnostiku NSZ. U UC je prevalence osob s pozitivitou pANCA výrazně vyšší (70 %) než u CN (18 %). Naproti tomu u CN byly ASCA protilátky zjištěny až u 81 % nemocných, kdežto u nemocných s UC pouze u 22 %(9). Význam těchto protilátek v klasifikaci přechodné kolitidy nebyl potvrzen, stejně tak se neukázalo významným stanovení hladiny neopterinu(10). V současné době žádný z imunologických ukazatelů není schopen určit ani pravděpodobný průběh nemoci, ani terapeutickou odpověď.

V minulosti byly NSZ sdružovány se střevními záněty infekční etiologie, CN s tuberkulózou a UC s dyzentérií. Do současnosti ale nebyl podán žádný skutečný důkaz o infekční etiologii NSZ.

Samozřejmě, že je nutno na tomto místě zmínit i vlivy zevního prostředí, významné zejména pro CN, kde její výskyt je v civilizačně rozvinutých zemích výrazně vyšší než v zemích rozvojových. To souvisí nejen se způsobem života, ale také se stravovacími návyky (konzumace většího množství sacharidů a tuků, naproti tomu menšího množství vlákniny). U UC se faktory zevního prostředí uplatňují v menší míře. Je ale prokázáno, že incidence UC je vyšší u nekuřáků než u kuřáků. Sdělení Langmana z roku 1992 upozorňuje na zvýšené riziko vzniku UC (asi 1,7krát) u bývalých kuřáků než u osob, které nikdy nekouřily(11). Také nemocní, kteří již během prokázané UC přestali kouřit, měli větší počet relapsů.

Za významné byly pokládány i psychosomatické faktory, dnes je jim ale přisuzován spíše podpůrný, druhotný vliv na průběh imunitních pochodů, které jsou pod vlivem regulace centrálně nervového systému. Psychický stres je ale stále nutno považovat za jeden z činitelů ovlivňujících četnost a tíži relapsů NSZ.

===== Klinický obraz =====

===== a diagnostika =====
Stanovit diagnózu NSZ bývá v některých případech dosti problematické a vyžaduje někdy i několikaměsíční systematické vyšetřování. U většiny nemocných však již na základě podrobně odebrané anamnézy a klinického vyšetření můžeme vyslovit závažné podezření na NSZ(12).

Diagnostiku začínáme pečlivým odběrem anamnestických dat, kdy se zaměříme hlavně na prodělaná zánětlivá či neoplastická onemocnění trávicího ústrojí u nemocného a v jeho nejbližší rodině. Prodělané operace, zejména v břišní krajině, současná medikamentózní terapie a stravovací zvyklosti jsou nezbytnými údaji, které musí obsahovat každá správně odebraná anamnéza.

Nemocní UC si stěžují zejména na průjmovité krvavé stolice promísené hlenem či hnisem, pro postižení izolované na rektum jsou typické tenezmy. Klinická symptomatologie CN závisí na lokalizaci choroby. Již v roce 1932 Crohn a spol. uvádí tři typické příznaky CN lokalizované do oblasti terminálního ilea: průjmy, teploty a bolestivá hmatná rezistence v pravém hypogastriu. Symptomatologie CN tračníku a rekta je podobná té, jakou mají nemocní s UC. Pokud je choroba lokalizovaná v jiných částech trávicího ústrojí, jsou příznaky obdobné jako při postižení příslušných částí jinou chorobou. Nicméně pasážové poruchy, jindy zase průjmy, případně symptomatologie malabsorpce, jsou hlavními příznaky při postižení jejuna a ilea.

Při pečlivém klinickém vyšetření se zaměříme zejména na stanovení stavu výživy, vzrůstu, vývoje sekundárních pohlavních znaků, podrobně vyšetříme krajinu břišní a anální, při vyšetření per rectum orientačně posoudíme i vzhled stolice. Při vyšetření pátráme na kůži, kloubech, očích a ústech po známkách mimostřevních projevů NSZ. Jejich odhalení nás výrazně přiblíží stanovení definitivní diagnózy.

Laboratorní vyšetření většinou již provádíme u pacienta s podezřením na NSZ, podle toho tedy i volíme soubor vyšetření s největší výtěžností pro diagnostiku. Nenáročné je kultivační a parazitologické vyšetření stolice doplněné sérologií krve. Na základě jejich negativity můžeme vyloučit infekční etiologii. Nejčastějšími střevními patogeny bývá Salmonella, Shigella, Yersinia, patogenní E. coli, Campylobacter jejuni, Mycobacterium tuberculosis, z parazitů Entamoeba histolytica, Balantidium coli a Lamblia intestinalis. Poté provedeme vyšetření krevního obrazu, sedimentace erytrocytů, C-reaktivního proteinu, v krevním séru stanovíme hladiny sodíku, draslíku, chlóru, močoviny, kreatininu, železa a jeho vazebné kapacity, bilirubinu, sérových transamináz, alkalické fosfatázy, glukózy, albuminu, případně prealbuminu a a2-globulinu. Pro diagnostiku ani pro sledování aktivity NSZ neexistuje žádný specifický laboratorní ukazatel, nicméně nejvýznamnější z výše jmenovaných jsou: sedimentace červených krvinek, C-reaktivní protein, počet bílých krvinek, hemoglobin séra a počet krevních destiček.

Zobrazovací metody tvoří dnes základ diagnostiky, včetně diferenciální, jednotlivých forem NSZ. Obecně jsou preferovány metody endoskopické pro vysokou výtěžnost a možnost odběru bioptických vzorků k histologickému vyšetření. Při podezření na UC je základem rektoskopické a kolonoskopické vyšetření s odběrem nejméně 6 bioptických vzorků k histologickému vyšetření. Nejméně dva vzorky odebereme v rektu, dva v místě nejtěžšího postižení a dva v místě přechodu zánětu do normální sliznice. Pro endoskopický obraz rozvinutého aktivního stadia UC je typický nález difúzně krvácivé sliznice s koaguly krevními, hlenem, hnisem a fibrinovými nálety (Obr. 3). Vředy u UC jsou endoskopicky zastižitelné poměrně zřídka, bývají drobné, bodovité, ale mohou se i spojovat ve větší ploché či hlubší vředy se žlutavou spodinou. V klidovém období nalézáme po těžce proběhlých atakách choroby zánětlivé polypy, někdy až bizarních tvarů (Obr. 4). Za pomoci endoskopického vyšetření stanovíme tedy jednak rozsah postižení (rektální, levostranný či difúzní tvar), jednak stupeň aktivity onemocnění. Období floridního zánětu dělíme na čtyři stadia – krvácivé, hnisavé, ulcerózní a ulceropolypózní. V klidovém období rozeznáváme také čtyři stadia, a to zrnité, úpravy, polypů a DALM (dysplasia associated lessions or mass).

Vzhledem k variabilitě postižení gastrointestinálního traktu CN je třeba podle symptomatologie a známé nejčastější lokalizace zvolit nejvhodnější vyšetřovací metodu. Pro vyšetření tlustého střeva je rozhodující opět vyšetření kolonoskopické s možností provedení terminální ileoskopie a odběru bioptických vzorků z postižené oblasti. U CN nacházíme při kolonoskopickém vyšetření změny, které jsou lokalizovány segmentárně a obvykle nepostihují celou cirkumferenci v místě postiženého úseku střeva. V časných stadiích choroby nacházíme aftoidní léze, u pokročilejších stadií onemocnění potom plazivé ulcerace, nezřídka velmi hluboké, orientované s podélnou osou střeva. Slizniční reliéf typu dlažebních kostek je pro diagnostiku CN typický, při endoskopickém vyšetření však bývá popisován méně často než při rentgenovém vyšetření. Ileum a jejunum nejlépe zobrazí enteroklýza, popřípadě rentgenová pasáž kontrastní látkou tenkým střevem (Obr. 5). Při podezření na atypickou lokalizaci doplníme gastroskopii, ORL či stomatologické vyšetření. Pro diagnostiku komplikací má svůj význam břišní sonografie, případně computerová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI), s možností určit sílu stěny terminálního ilea a lokalizaci píštělí a abscesů. Perspektivní je virtuální kolonoskopie za pomoci spirálního CT, umožňující neinvazívní trojrozměrné zobrazení tračníku.

Dvojkontrastní irigografie patří rovněž mezi standardní vyšetření, zejména pak při selhání nebo kontraindikaci kolonoskopie (Obr. 6). Nativní rentgenový snímek břicha má význam zejména pro posouzení dilatace tračníku, ileózního stavu či perforace střeva. Imunoscintigrafie značenými granulocyty pomůže posoudit rozsah, aktivitu a detekovat lokální komplikace. U nemocných imunosuprimovaných nebo po léčbě širokospektrými antibiotiky je pro vyloučení pseudomembranózní kolitidy nutno vyšetřit přítomnost toxinu produkovaného Clostridium difficile. Ten stanovíme ELISA metodou ve stolici. Endoskopická ultrasonografie zatím v diagnostice NSZ nenašla většího uplatnění, nejčastěji je využívána transrektální endosonografie u pacientů s ano-rekto-perineálními komplikacemi CN.

Lze shrnout, že diagnostika NSZ je založena na správně odebrané anamnéze, pečlivém klinickém vyšetření a vhodně zvolené sekvenci vyšetřovacích metod laboratorních a zobrazovacích. V diferenciálně diagnostických pochybnostech doplníme ještě některá vyšetření speciální, která již většinou pro diagnostiku NSZ nejsou nezbytná.

Zejména pro léčbu je nutné stanovit aktivitu NSZ a provádět její monitorování. Stanovíme ji pomoci klinických laboratorních a endoskopických kritérií, která však často nekorelují. Byla navržena řada indexů aktivity, preferující jednou parametry klinické, jindy laboratorní či endoskopické. Nejznámější jsou Crohn Disease Activity Index (CDAI),navržený pro CN Bestem, a Colitis Aktivity Index (CAI) podle Rachmilewitze. Je však zajímavé, že ani ony nenašly širokého klinického uplatnění a jsou užívány spíše jen pro klinické studie nebo přednáškové či publikační účely.

Komplikace NSZ

Chronický průběh NSZ je charakterizován poměrně velkým výskytem komplikací, a to jak lokálních, postihujících celé trávicí ústrojí, tak mimostřevních, vyskytujících se na orgánech vzdálených.

Gastrointestinální komplikace lze dělit z různých hledisek. Nejužitečnější je dělení na akutní a chronické. Mezi komplikace spojené s akutním průběhem nemoci, které se manifestují většinou při úvodní atace nebo v prvních letech trvání nemoci, řadíme fulminantní formu, toxické megakolon, perforaci střeva a masívní krvácení. Trvalé následky chronického zánětlivého procesu sliznice vznikají hlavně v důsledku reparačních pochodů a řadíme k nim benigní stenózy, slizniční dysplazie a kolorektální karcinom (KRK). Mezi akutní komplikace CN, bezprostředně ohrožující život nemocného, patří především příhody septické v souvislosti s abscesy a píštělemi, a potom pasážové poruchy spojené se stenózami jak tenkého, tak i tlustého střeva. Krvácení i toxické megakolon jsou u CN mnohem vzácnější než u UC. Vlekle secernující píštěle, především v perianální oblasti, a striktury trávicí trubice, často i vícečetné, způsobující poruchy průchodnosti traktu, jsou nejčastějšími chronickými komplikacemi CN. Výskyt KRK u nemocných CN je jen nepatrně vyšší než v ostatní populaci.

Extraintestinální manifestace jsou různorodé mimostřevní symptomy, které postihují v průběhu života přibližně jednu třetinu nemocných NSZ, u UC se vyskytují vzácněji, přibližně v 10 %(13, 14). Jejich etiologie je dosud neznámá. Dělíme je do dvou skupin, a to podle jejich závislosti na aktivitě základního onemocnění. Do první skupiny řadíme onemocnění přechodná, jejichž průběh je přímo spojen s aktivitou střevního zánětu. Jedná se většinou o onemocnění bolestivá s bouřlivým průběhem, ale po potlačení aktivity střevního zánětu mizí a nezanechávají ireparabilní změny. Počítáme sem především komplikace kožní, kloubní a oční (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum, artritidy, konjunktivitidy a uveitidy).

Nejzávažnějšími jsou však komplikace hepatobiliární, na aktivitě NSZ nezávislé, a z nich především primární sklerózující cholangitida (PSC). Častěji se u nemocných s NSZ vyskytuje i cholelitiáza, pericholangitida a jaterní cirhóza. Nelze opomenout ani ankylózující spondylitidu, sakroiliitidu, revmatoidní artritidu a nefrolitiázu, které také počítáme mezi mimostřevní manifestace NSZ nezávislé na aktivitě základního onemocnění.

PSC nalézáme u 2–3 % nemocných UC, většinou mladších mužů do 40 let věku (u CN se vyskytuje ojediněle). Jde o zánětlivé onemocnění neznámé etiologie, které postihuje většinou extrai intrahepatální žlučovody a postupně vede k destrukci žlučových cest a přestavbě jaterního parenchymu (Obr. 7, 8). Do souvislosti s PSC je dáván až dvacetkrát častější výskyt cholangiokarcinomu. Také výskyt KRK u nemocných s PSC je vyšší než u nemocných UC bez postižení hepatobiliárního systému(13, 14).

===== Prognóza =====
Vyjádřit se k prognóze NSZ je velmi obtížné, ačkoliv je to jeden ze základních dotazů nemocných, vznesený obvykle již při diagnostice choroby. V jedné z monografií o NSZ je v úvodu o CN uvedeno, že je to choroba, při které je chirurg nebezpečný, internista bezmocný a Bůh milosrdný. Dnes již určitě není taková skepse na místě, nicméně do role prognostika vývoje NSZ se ani nejlepší odborník nepostaví bez obavy z omylu.

Obecně však platí, že pro další průběh onemocnění má největší význam závažnost první ataky, rozsah postižení střeva, věk nemocného v době stanovení diagnózy a průběhu prvních dvou letech choroby(15).

Léčba

Zahajujeme léčbou konzervativní. Chirurgická terapie je indikována většinou až při ohrožení života nemocného závažnými komplikacemi. Pro náležitý výsledný efekt má velký význam poučení nemocného o dietě a charakteru onemocnění(16). Zejména v období aktivity NSZ je nutná bezezbytková dieta. Nemocný musí být informován o chronicitě, nebezpečí relapsů a prognóze onemocnění.

Základem konzervativní terapie zůstávají i v dnešní době aminosalicyláty, které jsou s úspěchem v léčbě NSZ užívány již od roku 1948. Snižují produkci prostaglandinů, leukotrienů, IL-1a, IL-1b a funkci neutrofilních granulocytů. Dále redukují syntézu immunoglobulinů a vážou se na volné kyselé radikály, upravují metabolismus epitelových buněk a tak obnovují porušenou bariérovou funkci sliznice. Teprve v sedmdesátých letech byl ale podán důkaz o tom, že vlastní účinnou látkou je kyselina 5-aminosalicylová (5-ASA). Proto také dříve nejvíce užívaný sulfasalazin, někdy s vedlejšími účinky a s nutností současné substituce kyselinou listovou, je stále častěji nahrazován podáváním vlastní účinné látky, tedy mesalazinu, olsalazinu či balsalazinu v jiných lékových formách. Jsou dobře tolerovány, nesnášenlivost jednotlivých preparátů 5-ASA je udávána méně než 10 % u nemocných s dlouhodobým perorálním podáváním, v případě lokální léč-by je to ještě méně. Pro efektní účinnou terapii je důležitá nejen vhodná volba preparátu, ale i správná volba lékové formy. Ta je odvislá především od typu a lokalizace střevního zánětu.

Druhou skupinou léků, již téměř padesát let užívaných v léčbě NSZ, jsou kortikoidy. Využívá se jejich protizánětlivá a imunomodulační aktivita založená na inhibici uvolňování prozánětlivých cytokinů, migraci granulocytů, supresi makrofágů, mastocytů a lymfocytů. Omezují aktivitu fosfolipázy A2 a tím snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů. Dnes jsou nejčastěji užívány hydrokortizon, prednizolon, metylprednizolon a triamcinolon. V posledním desetiletí jsou úspěšně v léčbě NSZ užívány i kortikoidy s topickým efektem a minimem systémových nežádoucích účinků(17). Zatím je však v České republice k dispozici pouze jediný topický kortikoid určený k léčbě NSZ, a to budesonid ve formě tablet s řízeným uvolňováním (pro CN) a ve formě rektálních nálevů (pro UC).

V posledních letech jsou v léčbě NSZ stále častěji užívány i jiné léky s imunosupresívním a imunomodulačním účinkem, než jsou kortikoidy. Nutno ale na druhou stranu poznamenat, že se stále jedná o léčbu druhé a třetí volby a vzhledem k poměrně velkému množství nežádoucích účinků je potřeba řízení léčby ponechat v rukou zkušeného odborníka. Z preparátů dnes nejčastěji užívaných je to azathioprin, popřípadě 6-merkaptopurin, který se podává perorálně v denní dávce 1,5–3,5 mg/kg hmotnosti. Vzácněji, pouze ve zvlášť indikovaných případech, je podáván cyklosporin A. Metotrexát se dnes v léčbě UC používá zřídka, své místo si udržuje nadále v určitých indikacích CN. Nejčastější indikací k nasazení imunosupresív je ale kortikodependence a kortikorezistence. Kortikorezistence je klinický stav, kdy po navození remise dochází při snižování glukokortikoidů na udržovací dávku k relapsu, nereagujícímu na jejich opětovné navýšení o 50 %. Kortikodependence je stav vyžadující dlouhodobé i několikaleté podávání kortikoidů a při jejich vysazení dojde k výraznému zhoršení choroby(17, 18).

Indikací k zahájení léčby cyklosporinem A je vysoce aktivní extenzívní typ UC nebo fulminantní ataka s velmi těžkým průběhem a toxicko-septickými komplikacemi. Mechanismus účinku je založen na selektivní inhibici funkce CD4+ sub- -populace lymfocytů. Léčbu zahajujeme intravenózně podávaným cyklosporinem A v dávce 1,5–2,5 mg/kg váhy denně po dobu 3 dnů. Pokud dojde ke zlepšení stavu a poklesu aktivity UC, pokračujeme v léčbě cyklosporinem A perorálně, 4–6 mg/kg hmotnosti po dobu 4–6 týdnů, maximálně 3 měsíce. Při selhání intenzívní třídenní parenterální léčby (40–60 %) cyklosporinem A je nemocný indikován k chirurgickému zákroku. Pro udržení remise je žádoucí po takto konzervativně zvládnuté fulminantní atace UC pokračovat v perorální léčbě azathioprinem (1,5–2,5 mg/kg) nebo 6-merkaptopurinem (1–2 g/kg)(19).

Novým imunosupresívem je takrolimus (FK 506). Jedná se o látku produkovanou houbou Streptomyces tsukubaensis s velmi podobným, ale až dvacetkrát silnějším účinkem než cyklosporin A. Jeho využití se očekává u těžkých relapsů kortikorezistentní UC k navození remise a u nemocných s PSC. S tímto preparátem probíhají klinické zkoušky a studie, jednoznačné výsledky zatím nejsou k dispozici.

Průběh zánětlivé odpovědi v organismu je regulován látkami glykoproteinové povahy (cytokiny), které jsou produkovány buňkami zúčastněnými v zánětlivé reakci. Jedním z nejúčinnějších prozánětlivých cytokinů je TNF-a. V minulém desetiletí byly postupně syntetizovány 3 generace protilátek proti TNF-a. Jsou to jednak chimérické monoklonální protilátky obsahující 75 % lidské bílkoviny tvořené imunoglobulinem G1 a 25 % bílkoviny myší, která jako monoklonální anti TNF protilátka tvoří variabilní oblast výsledné molekuly imunoglobulinu. Představitelem chimérických protilátek je infliximab, v současnosti jediný anticytokin, používaný v klinické praxi a registrovaný v ČR k léčbě CN. Podávání infliximabu nemocným UC je ve stadiu klinických studií, předběžné výsledky jsou určitým příslibem i pro tyto nemocné, velkým problémem však zůstává jeho vysoká cena. Zástupcem druhé generace jsou humanizované protilátky proti TNF – CDP 571. Jejich výhodou je nižší obsah myšího proteinu a předpokládaná nižší imunogenicita. Zatím poslední generací anti TNF protilátek je 100% lidská bílkovina. Generický název preparátu je etanercept. Výsledky studií u nemocných CN léčených tímto preparátem však nepotvrdily očekávaný léčebný efekt.

Anti TNF účinek má i thalidomid, s nímž probíhají v současné době klinické studie sledující jeho terapeutický efekt na NSZ.

Pro zvolení vhodné taktiky medikamentózní léčby je potřebné co nejpřesněji znát typ, rozsah, lokalizaci a dosavadní průběh choroby. Nemocným s UC s mírnou až středně těžkou aktivitou nemoci podáváme především preparáty 5-ASA. U proktitidy (zánětlivé postižení ohraničené pouze na sliznici konečníku) a u levostranné formy onemocnění (zánětlivé postižení sliznice konečníku, esovité kličky a sestupného tračníku po slezinné ohbí) je preferována léčba lokální. Jsou podávány čípky a klyzmata obsahující preparáty 5-ASA. U extenzívní formy (zánětlivé postižení sliznice nejméně po pravé ohbí či celého tlustého střeva) je nutno nasadit léčbu preparáty podávanými perorálně, tedy tablety či kapsle. Ve floridním stadiu onemocnění podáváme lokálně 2–4 gramy mesalazinu, dávka celkově podávaná je 3–5 gramů mesalazinu denně(20).

Indikací k nasazení kortikoidů je vysoká aktivita UC, extenze zánětu přes lienální flexuru, nedostatečná odpověď na léčbu aminosylicyláty, podezření na vznik vážných, jakož i mimostřevních komplikací. Systémové užití glukokortikoidů je vyhrazeno zejména pro extenzívní typ aktivní UC, tedy onemocnění postihující tračník nejméně po pravé ohbí. Pro rektální a levostranný vysoce aktivní tvar onemocnění je vhodné využít lokální léčbu steroidy (popřípadě i topickými), tedy čípky, pěny a nálevy. Pro dávkování kortikoidů k celkovému podávání v léčbě UC existuje celá řada schémat, založených na postupném snižování dávky. Iniciální perorální dávka je 40–60 mg prednizolonu či adekvátní množství jiného steroidu. Ta je po dvou týdnech postupně snižována o 10 mg, po dosažení 10 mg je ponechána udržovací léčba v dávce 7,5 mg denně po dobu dvou až tří měsíců. V závažných případech (vysoká aktivita choroby či komplikace vyžadující hospitalizaci) podáváme steroidy v úvodu léčby parenterálně v odpovídajících dávkách a později přecházíme na perorální podávání podle uvedeného schématu. Při první těžké atace UC dochází po léčbě steroidy, zpočátku podanými parenterálně, k navození remise u 61 % pacientů. Podávání kortikoidů v dávce menší než 20 mg prednizolonu denně v rámci udržovací léčby nechrání před rizikem relapsu UC(17).

Po dosažení remise je u všech forem UC podáván sulfasalazin, resp. mesalazin v dávce 1–2 gramy denně. V případě, že během jednoho roku nedošlo k relapsu onemocnění, udržovací léčbu je možno ukončit. U UC ohraničené pouze na rektum nebo rektosigma podáváme udržovací léčbu ve stejné dávce lokálně.

Základem léčby CN s mírnou až střední aktivitou jsou opět preparáty 5-ASA, především mesalazin podávaný v dávce do 4,8 mg p. o., podle lokalizace zánětu je ale třeba zvolit vhodný preparát. Při zánětlivém postižení tenkého střeva jsou nejvhodnější preparáty s řízeným uvolňováním účinné látky. Při kolickém postižení podáváme nejčastěji potahované tablety. U typické ileocekální lokalizace podáváme s dobrým efektem topické kortikosteroidy v tabletách. Základem léčby nemocných CN s vysokou aktivitou jsou kortikosteroidy. Většinou jsou tito nemocní hospitalizováni, proto iniciální dávku steroidů podáváme parenterálně – metylprednizolon v dávce 1 mg/kg hmotnosti. Dávku postupně snižujeme a přecházíme na perorální preparáty. Léčbu je vhodné doplnit antibiotiky (metronidazol nebo ciprofloxacin), popřípadě i nutriční podporou. Určité zvláštnosti vyžaduje CN postihující rektum, pro nefistulující formu je významné podávání lokální léčby, čípky a klyzmata s 5-ASA a topickými kortikoidy. Velmi závažnou a pro pacienta nepříjemnou komplikací je rektální postižení CN s perianálními a perineálními píštělemi. U pacientů se septickými projevy preferujeme chirurgickou intervenci. Pokud není nalezen absces v perianální oblasti, podáváme antibiotika (ciprofloxacin), imunosupresíva a infliximab ve třech infúzích (v 0., 2. a 6. týdnu), v dávce 5 mg/kg. Imunosupresíva neovlivní aktivitu zánětu bezprostředně po nasazení, ale mají nástup účinku s 2–9měsíční latencí. Proto jsou podávávána především k udržovací a profylaktické terapii – azathioprin 2–3 mg/kg/d, 6-merkaptopurin 1–1,5 mg/kg/d, vzácněji metotrexát 25 mg/1× týdně. Při podávání imunosupresív je nutno monitorovat hodnoty KO, zpočátku co dva týdny, později co jeden měsíc(17, 20).

Individuálně je třeba nemocným s NSZ podávat podpůrnou a symptomatickou terapii (antidiaroika, vitamíny a minerály, spazmoanalgetika a anxiolytika).

O možnostech chirurgické léčby NSZ se zmiňujeme pouze ve stručnosti. Je známo, že v posledním desetiletí u UC postupně klesá potřeba chirurgické léčby. Akutně jsou operováni nemocní s fulminantním toxickým průběhem, malá část nemocných je akutně operována pro masívní nebo opakované významné krvácení. K elektivní nebo profylaktické operaci jsou indikováni pacienti, u kterých došlo k selhání medikamentózní terapie, a nemocní ohrožení vznikem střevní malignity, především KRK. U naprosté většiny pacientů se provádí proktokolektomie s ileorektálním či ileoanálním rezervoárem (tento výkon je kontraindikován u nemocných CN). Lokální resekční výkony na tračníku jsou vyhrazeny pouze pro ohraničené formy UC s nálezem lokálních komplikací, především stenóz.

Novým fenoménem je v této souvislosti zánět ileálního rezervoáru, „pouchitida“, u nemocných po proktokolektomii s ileoanální anastomózou. Její výskyt u pacientů s UC je po radikálním operačním výkonu 10–30 %, častěji u nemocných pANCA pozitivních s extraintestinálními komplikacemi. Etiologie zánětu je neznámá, diagnóza je založena na endoskopickém obraze, případně histologickém vyšetření vzorků odebraných ze sliznice rezervoáru. V léčbě se nejvíce osvědčil metronidazol, popřípadě kombinovaný s ciprofloxacinem či preparáty 5-ASA lokálně podávanými. Při selhání konzervativní léčby je nutno přistoupit k odstranění rezervoáru a vytvoření ileostomie.

Naprostá většina nemocných se stenotickou formou CN vyžaduje v průběhu onemocnění chirurgickou léčbu. Vzhledem k nejčastější lokalizaci bývá prováděna ileocekální resekce, popřípadě pravostranná či levostranná hemikolektomie. Velmi oblíbené jsou v posledním desetiletí strikturoplastiky, výkon je především šetrný k zachování délky tenkého střeva. Operační výkony v oblasti perianální vyžadují pro svou náročnost speciální operační taktiku, jejíž popis není předmětem tohoto sdělení.

Vzhledem k tomu, že NSZ se nejčastěji manifestuje mezi 15. až 25. rokem života, je nutno zde zmínit i problematiku fertility a gravidity. Velká italská multicentrická studie zahrnující více než 100 gravidních žen s UC potvrdila v 76–97 % případů narození normálního zdravého dítěte(21). Vrozené abnormality se vyskytly u 0–3 % a v 1–13 % případů došlo ke spontánnímu potratu. Všechny tyto údaje přibližně odpovídají údajům v normální populaci. UC ani CN tedy rozhodně nejsou kontraindikací těhotenství. Doporučuje se plánované početí v době remise onemocnění ženy, protože tak lze předpokládat, že aktivita NSZ bude během celé gravidity nízká a průběh těhotenství nekomplikovaný. V době gravidity můžeme podávat všechny topické léky, tedy jak preparáty 5-ASA, tak kortikoidy. Sulfasalazin zaměníme za mesalazin, ale ten také není v prvním trimestru vhodný, stejně jako prednizolon a ostatní kortikoidy s celkovým účinkem. Antibiotika (ciprofloxacin, metronidazol) jsou v tomto období kontraindikována. Pokud je nutná léčba imunosupresívní, tak mimo první trimestr nejsou výhrady proti užívání azathioprinu či 6-merkaptopurinu perorálně v obvyklých dávkách. V průběhu celé gravidity je třeba dbát na správnou výživu, sledovat nutriční parametry nemocné a podle potřeby substituovat esenciální minerály a vitamíny. Ukončení těhotenství je v naprosté většině porodem přirozenou cestou, tak jako v ostatní populaci, na rozdíl od CN v perianální lokalizaci, kdy je porod císařským řezem indikován. Vliv hormonální antikoncepce na možný vznik NSZ je velmi zajímavým problémem. Dosavadní závěry studií jsou takové, že incidence NSZ (zejména CN) je minimálně vyšší u žen užívajících perorální kontraceptiva oproti ženám, které je neužívaly. Data jsou však přinejmenším kontroverzní, proto v současné době nelze stanovit jednoznačná doporučení pro podávání hormonální antikoncepce nemocným s NSZ.

Na závěr chceme z vlastní zkušenosti poznamenat, že většina nemocných NSZ preferuje pravidelnou dlouhodobou ambulantní péči odborným lékařem, který se dlouhodobě problematikou zabývá. Nutnou podmínkou úspěšné komplexní léčby je však přirozeně i těsná spolupráce mezi gastroenterologem, chirurgem a praktickým lékařem.

Literatura

1. CROHN, BB., GINZBURG, L., OPENHEIMER, GD. Regional ileitis: a pathological and clinical entity. JAMA, 1932, 99, p. 1323–1329.

2. DEDOMBAL, FT., BURTON, I., COLIGHER, JC. Recurrence of Crohn´s disease after primary excisional surgery. Lancet, 1971, 12, p. 519–527.

3. MAŘATKA, Z. Colitis ulcerosa. Graf Unie, Praha, 1948.

4. BITTER, J., DYRHONOVÁ , V., KOMÁRKOVÁ, O., et al. Nespecifické střevní záněty v České republice. Čs Gastroent Výž, 1992, 46, s. 313–321.

5. KOLEK, A., JANOUT, V., MATHONOVÁ, J. Rostoucí incidence nespecifických střevních zánětů u dětí a adolescentů v šesti okresech severní a střední Moravy v letech 1990–1999. Čs Gastroent Hepatol, 2001, 55, s. 173–177.

6. GILAT, T., GROSSMAN, A., FIREMAN, Z., et al. Inflammatory bowel disease in Jews. In MCCONNELL, R., ROZEN, R., LANGMAN, M., et al. The genetics and epidemiology of inflammatory bowel disease. New York : Karger, 1986.

7. EHRMANN, J., LENHART, K., ZMEŠKAL, A., et al. Crohnova choroba u dvojčat. Čs Gastroent Výž, 1990, 44, s. 514–518.

8. BREWERTON, DA., NICHOLLS, A., CAFFREY, M., et al. HLA B 27 and arthropaties associated with ulcerative colitis and psoriasis. Lancet, 1974, 1, p. 956.

9. PEEN, E., ALMER, S., BODEMAR, G., et al. Anti lactoferin antibodies and other types o ANCA in ulcerative colitis primary sclerosing cholangitis and Crohn´s disease. GUT, 1993, 34, p. 56–62.

10. KONEČNÝ, M., EHRMANN, J., BARTEK, J., et al. The level of neopterine in blood serum as one of the possible prognostic markers of Crohn s disease activity. Acta Univ Palacki, Fac Med, 1996, 140, p. 47–48.

11. LANGMAN, M. Factors predisposing to inflammatory bowel diseasy.InJARNEROT, G. Inflammatory bowel diseasy. Malmó, Corona Astra, 1992, p. 63–72.

12. KONEČNÝ, M. Diagnostika idiopatických střevních zánětů. Diagnóza, 2000, 17, s. 11.

13. GREENSTEIN, AJ., JANOWITZ, HD., SACHAR, DB. The extra-intestinal complications of Crohn´s disease and ulcerative colitis; a study of 700 patients. Medicine, 1976, 55, p. 401.

14. LUKÁŠ, K., LUKÁŠ, M. Extraintestinální manifestace idiopatických střevních zánětů. Čs Gastroent Výž, 1994, 48, s. 194–199.

15. ZBOŘIL, V. Přirozený vývoj Crohnovy nemoci jako východisko dispenzarizace a profylaxe recidiv. Abstrakta Pracovní skupiny pro idiopatické střevní záněty, Brno, 2002, s. 3–12.

16. KOHOUT, P., PAVLÍČKOVÁ, J. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida. Nakladatelství Pavla Momčilová, Čestlice, 1998, s. 19–27.

17. ZBOŘIL, V. Kortikosteroidy v léčbě nespecifických střevních zánětů. Praha : Galén, 2001, s. 26–33.

18. MUNKHOLM, P., LANGHOLZ, E., DAVIDSEN, M., et al. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn´s disease. GUT, 1994, 35, 360–362.

19. D´HAENS, G., LEMMENS, L., GEBOES, K., et al. Intravenous Cyclosporine versus Intravenous Corticosteroids as Single Therapy for Severe Attacks of Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 2001, 120, p. 1323–1329.

20. LUKÁŠ, M. Medikamentózní terapie ISZ. In LUKÁŠ, M. Idiopatické střevní záněty, nejistoty, současné znalosti a klinický přístup. Praha : Galén, 1998, s. 245–268.

21. RIEGLER, G., TARTAGLIONE, MT., CARRATU, R., et al. Age-related clinical severity at diagnosis in 1705 patients with ulcerative colitis: a study by GISC (Italian Colon Rectum Study Group). Dig Dis Sci, 2000, 45, p. 462–465.

e-mail: konecnym@fnol.cz 

Obr. 2

Obr. 3

Obr. 4

Obr. 5

Obr. 6

Obr. 7

Obr. 8

**