Klíčová slova
vitamín D • normální hodnoty • zdroje • účinky • hypovitaminóza D
Summary
Vitamin D Most studied are the liver (25(OH)D3) and kidney (1,25(OH)2D3) metabolites of vitamin D. In blood 25(OH)D3 is standardly measured. The most important source of vitamin D is the sun‘s UV rays. Vitamin D is an important factor for maintaining blood concentrations of calcium, affects the formation and composition of bone, muscle activity and a series of other functions. Pathological manifestations of the common hypovitaminosis D are studied.
Key words
vitamin D • normal levels • sources • effects • hypovitaminosis D
Mnozí z nás si z dětství pamatují odpornou chuť rybího tuku, který rodiče dávali svým dětem v přesvědčení, že tím přispějí k tvorbě pevných kostí a zabrání rachitidě. Dnes víme, že i bez znalostí (které ovšem ani dnes nejsou úplné) měli správnou představu a že tím možná přispěli k prevenci různých chronických chorob, nejen kostních. O vitamínu D je již dlouho známo, že jeho významným zdrojem je sluneční světlo, tedy ultrafialové záření v pásmu 290–315 nm. Vitamín D, podobně jako kalcitonin a mnohem mladší parathormon, patří k významným kalciotropním hormonům a má v této své roli nezastupitelný životodárný význam.
Z poznatků srovnávací endokrinologie je známo, že jde o látku ubikviterní a jeho fotosyntéza i jeho receptory se sledují již u fytoplanktonu a zooplanktonu. U obratlovců se studoval vliv vitamínu D nejen na skelet, nýbrž i na svalstvo a další tkáně. Mnohé studie např. na koních ukázaly, že při jeho nedostatku nemůže kůň běhat nebo dokonce ani stát. Životodárná role slunce přešla i do lidového mudrosloví a i dnešní lékař, který „chodí tam, kam nechodí slunce“, ví, že podstatou blahodárného vlivu slunečního záření jsou mimo teplo a světlo i jiné účinky včetně podpory tvorby vitamínu D. Životodárný vliv slunce byl znám již v prehistorii, jak o tom svědčí jeskynní malby dávných vnímavých umělců.
První vědecké poznatky o významu slunečního záření se datují od začátku 19. století, kdy v průmyslových oblastech v Evropě a v Severní Americe byl nápadný vzestup rachitidy a byla popisována určitá souvislost se zamořením ovzduší kouřem ze spalování uhlí a dřeva. Začátkem 20. století se začalo s fortifikací potravin vitamínem D. Fortifikováno bylo leccos: mléko a mléčné výrobky, chléb a dokonce hot dogs a pivo (100 IU na konzervu). Tato preventivní opatření, která zahrnovala i doporučení přirozeného nebo umělého UV záření, nepochybně způsobila ústup rachitidy a osteomalacie. Nicméně po 2. světové válce se začaly objevovat práce poukazující na toxické, hyperkalcemické působení nadměrného přívodu vitamínu D u dětí a fortifikace byly bud’ zcela zakázány, nebo značně omezeny.
Provitamíny D, ergosterol (u rostlin) nebo 7-dehydrocholesterol (u živočichů a u člověka), které jsou tvořeny 4 prstenci, jsou relativně stálé. Po ozáření UV světlem se otevře prstenec B, čímž vzniká ergokalciferol (D2) nebo cholekalciferol (D3), které činí buněčnou membránu prostupnější pro různé ionty včetně kalcia. Tento krok je pravděpodobně vitálně důležitý v evoluci a při vzniku endoskeletu. V játrech u člověka pak dochází k hydroxylaci na 25. uhlíku a vzniká 25-hydroxycholekalciferol 25(OH)D3], který se extracelulárně váže na vitamín D vázající protein (DBP) a krevní cestou se pak dostává ke tkáním, zejména do ledvin, kde se konvertuje vlivem 1?-hydroxylázy na 1,25-dihydroxycholekalciferol 1,25(OH)2D3].
Biologická dostupnost a účinnost vitamínu D jsou ovlivněny na úrovni kožní, jaterní, ledvinové, na transportu krví (DBP) a na vybavení tkání receptory pro vitamín D (VDR). Na úrovni kožní se uplatňují faktory, které mají vliv na průnik fotonů a na množství provitamínu D (7-dehydrocholesterolu) v epidermis v dvojtukové vrstvě membrány keratocytů a fibroblastů. Toto množství je relativně stálé, nicméně ve vyšším věku klesá.(1) V 70 letech věku je pokles o 25 % v porovnání se stejným účinkem ozáření u 20letých.
Více než 900 IU vitamínu D se získává slunečním ozářením. U mužů nebo žen v plavkách, vystavených UV záření tak, aby bylo dosaženo dávky 1 MED (minimální erytémová dávka), stoupá krevní koncentrace vitamínu D jako po přijetí dávky 10 000 až 20 000 IU. Dosahuje se tak krevních hodnot vyšších než 250 nmol/l (100 ng/ml) 25(OH)D. Jedna MED je tedy 10 až 50krát větší, než jsou doporučované dávky (200 u dětí, 400 ve středním věku a 600 až 800 IU u starších 70 let).
Opalování UV lampami je vhodným zdrojem vitamínu D zejména u starších nemocných (např. v domovech důchodců). Fyziologickým protektivem je melanin, který absorbuje UV fotony. Závisí na množství melaninu, zda UV záření způsobí erytém nebo opálení. Přirozeným faktorem je rovněž množství tukové tkáně v kůži a jinde v organismu. Vitamín D je rozpustný v tucích a u obézních osob může toto tukové depo znamenat nemetabolizovatelnou část a přispívat tak k hypovitaminóze D.
Vliv na množství vitamínu D mají dále záření v denní době (nejvíce mezi 10. a 15. hodinou), roční období (vlivem ostrého úhlu zenitu v zimě) a zeměpisná šířka (zejména nad 37°), kdy se vitamínu D tvoří málo (ČR je kolem 50° s. š.). Ochranné prostředky obsahující sluneční protekční faktor (SPF) např. 8 snižují průnik UV záření o 95 %. Při SPF 15 je snížení 98 %. Při rozumném slunění, jež je doporučitelné, není riziko vzniku melanomu nebo skvamocelulárního karcinomu (s výjimkou osob s predispozičními znaky, jakými jsou rudovlasost a pihovatost).
K potravinám, obsahujícím vitamín D, patří zejména rybí tuky. Olej z jater tresky je nejbohatším zdrojem. Méně ho obsahuje tuk z lososa, makrely a sardinek. Vitamín D je rovněž ve žloutku, který je však nevhodným zdrojem vzhledem k obsahu cholesterolu. Při normální dodávce vitamínu D je sérová koncentrace alespoň 80 nmol/l (30 ng/ml). Udržení normálních hodnot je nezbytné k jeho správné funkci, jež je, jak ukazují poslední výzkumy, mnohotvárná.
Ukázalo se především, že 1,25(OH)2D3 se váže na specifický nukleární receptor (VDR) podobně jako jiné steroidní hormony. VDR tvoří heterodimerický komplex s receptorem X kyseliny retinové (RXR), který se naváže na tzv. vitamín D responzívní element (VDRE), který je specifickou částí v sekvenci DNA. Celý tento složitý komplex se může navázat na řadu transkripčních faktorů, které aktivují nebo inhibují transkripci tzv. vitamínu D – responzívních genů pro CaBP, epiteliální kalciový kanál, ligand receptorového aktivátoru nukleárního faktoru kappa B (RANKL), alkalickou fosfatázu (AP), prostatický specifický antigen (PSA), parathormon (PTH).
VDR byl identifikován v mnohých tkáních, zejména v kůži, kosti (osteoblastech), svalu, v aktivovaných Ta B-lymfocytech i v buňkách některých maligních nádorů aj. Aktuálně se zkoumá, kterých účinků vitamínu D lze využít v praxi. Kromě genomického účinku byl zjištěn i rychlý negenomický účinek (podobně jako u jiných steroidních hormonů) např. ve střevě, osteoblastech, příštítných tělíscích. Hlavní funkcí vitamínu D je udržení kalciové a fosfátové rovnováhy. Dosahuje se jí jednak přímým účinkem na střevní absorpci kalcia a na kost a jednak prostřednictvím změn v sekreci PTH.
Na úrovni tenkého střeva se projevuje účinek 1,25(OH)2D3 zvýšenou tvorbou CaBP. Při normální koncentraci Ca2+ v krvi činí střevní absorpce Ca2+ kolem 40 %. Při hypokalcémii, způsobené nízkým příjmem kalcia či jeho zvýšenými ztrátami, se aktivuje adaptační systém, spočívající ve zvýšené sekreci PTH s následným zvýšením tvorby 1,25(OH)2D3, zvýšenou tvorbou CaBP a zvýšením absorpce až na dvojnásobek. Rozhodující roli v adaptačním systému má tvorba 1,25(OH)2D3. U mladých osob je vysoce funkční (při růstu, laktaci i při nedostatečném přívodu kalcia), ale během stárnutí se tvorba 1,25(OH)2D3 snižuje a adaptace je méně účinná, až eventuálně mizí zcela.
Dalším klíčovým pochodem je sekrece PTH. Při sníženém přívodu kalcia se stimulují kalciové senzory v buňkách příštítných tělísek a dochází k vzestupu sekrece PTH, který kromě stimulačního vlivu na tvorbu 1,25(OH)2D3 působí přímo na kost a zvyšuje osteoklastickou kostní resorpci. Mezi koncentracemi 25(OH)D3 a PTH je reciproční vztah.(2) Oba mechanismy, PTH i 1,25(OH)2D3, mají za cíl udržet stálost kalciové rovnováhy. Vitamín D patří mezi základní léky rachitidy a osteomalacie, ale také dalších metabolických kostních chorob, charakterizovaných zvýšenou kostní resorpcí s poruchami mineralizace, tedy i osteoporózy.
Vitamín D, resp. 1,25(OH)2D3 působí však při nedostatku kalcia i přímo na kost. Zvyšuje expresi RANKLu, který s následnou rychlejší přeměnou preosteoklastů na osteoklasty urychluje jejich dozrávání s následným zvýšením kostní resorpce. Chronický nedostatečný přívod vitamínu D působí u dětí rachitidu, u dospělých osteomalacii a ve skrytější formě podporuje vznik a rozvoj osteoporózy. Vitamín D patří k základní léčbě osteoporózy spolu s dostatečným příjmem kalcia, tělesnou aktivitou přiměřenou věku a stavu nemocného, prevencí pádů a eliminací nebo snížením vlivu toxických a jiných rizikových faktorů.(3)
Podle Armasové a spol.(4) je přitom účinnější podávat vitamín D3 než vitamín D2, jehož účinek je asi o třetinu menší. V poslední době se stále častěji upozorňuje na nedostatek vitamínu D a jeho důsledky. Především se ukázalo, že nejpostiženější skupinou obyvatel jsou starší lidé,(5, 6) zejména jsou-li nedostatečně vystaveni slunečnímu záření (v domovech důchodců, léčebnách dlouhodobě nemocných apod.). Později se ale ukázalo, že nedostatkem vitamínu D jsou postiženi i mladší jedinci.
Toto zjištění pak bylo potvrzeno v mnoha epidemiologických studiích v různých částech světa. Nejvyšší procento bylo zjištěno u geriatrických pacientů ve Velké Británii (90 %) a ve Švýcarsku (86 %), v Irsku v domovech důchodců (84 %), v Itálii u neurologických pacientů (82 %) a v Japonsku u nemocných Alzheimerovou chorobou (80 %)(2) LeBoff a spol.(7) nacházeli nedostatek vitamínu D u postmenopauzálních žen s akutní zlomeninou krčku. Zajímavý byl nález u 18–29letých mediků a lékařů v Boston Medical Center, kteří na konci zimy měli v 38 % nedostatek vitamínu D.
Ke zjišťování krevních hodnot vitamínu D se běžně užívá stanovení jaterního metabolitu 25(OH)D3, nikoli 1,25(OH)2D3, který i při nízké hodnotě 25(OH)D3 může zůstat v normálním rozmezí. Je to důsledek zvýšené sekrece PTH při poklesu absorpce kalcia ve střevě, čímž se zvýší tvorba 1,25(OH)2D3. Kromě toho může zvýšená koncentrace PTH zvýšit kostní resorpci a snížit BMD (bone mineral density).
Dochází i ke snížené mineralizaci matrix, a to vše zvyšuje náchylnost ke zlomeninám. Nedostatečně mineralizovaná kolagenní matrix je zvýšeně hydratovaná a tlakem na periost působí bolest.(8) Receptory pro 1,25(OH)2D3 jsou i ve svalu. Při nedostatku vitamínu D bývá svalová slabost a bolest ve svalstvu, jejíž příčina bývá nezřídka nepoznána. Zjišťoval se i vztah mezi hypovitaminózou D a pády.(5)
Receptory pro vitamín D se však zjišťují i v dalších tkáních: ve střevě (tenkém i tlustém), v osteoblastech, v aktivovaných Ta B-lymfocytech, beta-buňkách pankreatu, v mozku, srdci, kůži, gonádách, prostatě, prsu a v mononukleárních buňkách. Hormon 1,25(OH)2D3 působí antiproliferačně a podporuje zrání (maturační efekt). Antiproliferační účinek při léčbě nádorů se sice nepotvrdil, ale 1,25(OH)2D3 výrazně zlepšil psoriázu. Tento metabolit působil dále stimulaci sekrece inzulínu, zlepšil zánětlivé změny tlustého střeva a zvýšil sekreci TSH.
Prokázalo se též, že při dlouhodobě snížené koncentraci 25(OH)D3 pod 50 nmol/l (20 ng/ml) se zdvojnásobilo riziko rakoviny tlustého střeva.(9) Podobný etiologický faktor se předpokládá dnes u rakoviny prostaty. Je-li koncentrace 25(OH)D3 50 nmol/l, snižuje se údajně vznik této rakoviny až o 50 %.(10) Předpokládá se i příznivý vliv vitamínu D na prevenci rakoviny prsu a chronických chorob (revmatoidní artritidy a diabetu 1. typu a sclerosis multiplex).
Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc. Ústřední vojenská nemocnice, Praha, Osteocentrume-mail: jaroslav.blahos@uvn.cz
Literatura
1. MacLAUGHLIN, J., HOLICK, MF. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest, 1985,76, p. 1536–1538.
2. LIPS, P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: Consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev, 2001, 22, p. 477–501.
3. PORTHOUSE, J., COCKAYNE, S., KING, V. et al. Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalciferol (vitamin D3) for prevention off fractures in primary care. BMJ, 2005, 339, p. 1–6.
4. ARMAS, LAG., HOLLIS, BW., HEANEY, RP. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. JCEM, 2004, 89, p. 5387–5391.
5. BISCHOFF-FERRARI, HA., DAWSON-HUGHES B., WILLETT, WC., et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA, 2004, 291, p. 1999–2006.
6. BLAHOŠ J., JUSTOVÁ V., PORŠOVÁ I., et al. Hypocalcemia and hypovitaminosis D in the elderly. Acta Univ Carol Med, 1986, 32, p. 333–338.
7. LeBOFF, MS., KOHLMEIER, L., HURWITZ, S. et al. Occult vitamin D deficiency in postmenopausal US women with acute hip fracture. JAMA, 1999, 181, p. 1505–1511.
8. GLOTH, FM. III., LINDSAY, JM., ZELESNICK, LB. et al. Can vitamin D deficiency produce an unusual pain syndrom? Arch Int Med, 1991, 151, p. 1662–1664.
9. GARLAND, CF., GA, EK, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective study. Lancet, 1989, 18, p. 1176–1178.
10. TUOHIMAA, P., TENKANEN, L., AHONEN, M., et al. Both high and low levels of blood vitamin D are associated with a high prostate cancer risk. Int J Cancer, 2004, 108, p. 104–108.