Karcinom pankreatu patří k malignitám s nejvyšší letalitou. Obtížná resekabilita, tendence k invazívnímu růstu a časnému metastazování, relativní rezistence na radioterapii a systémovou léčbu se promítají do nepříznivé prognózy tohoto relativně častého typu nádoru. Navzdory těmto nepříznivým okolnostem bylo v posledních 10 letech dosaženo jistého pokroku v lokoregionální
i systémové terapii. Režimy FOLFIRINOX a gemcitabin/ nab-paklitaxel prodlužují přežití pacientů ve srovnání s klasickou monoterapií gemcitabinem nebo kombinací 5 fluorouracil/ leukovorin. Další zlepšení léčebných výsledků lze očekávat od pokroků v lokoregionální léčbě, molekulární stratifikaci pacientů, a snad i od preventivního sledování pacientů s hereditárními rizikovými faktory.
Klíčová slova karcinom pankreatu * léčba * rizikový faktor * chemoterapie * radioterapie Summary
Buchler, T. Systemic treatment of pancreatic cancer Pancreatic cancer is one of the most lethal malignancies. Difficult resecability, locally aggressive behaviour, tendency to early disease spread, and relative refractoriness to radiotherapy and systemic therapies all contribute to dismal prognosis of patients with pancreatic cancer. Despite that, significant advances have been achieved in the last decade both in locoregional and in systemic therapies. FOLFIRINOX and gemcitabine/nab-paclitaxel regimens prolong survival in comparison with gemcitabine monotherapy or 5-fluorouracil/leucovorin. Further improvements in patient outcomes are expected based on progress in locoregional therapies, molecular stratification of patients, and possibly identification and close follow-up of patients with hereditary risk factors.
Keywords pancreatic cancer * therapy * risk factor * chemotherapy * radiotherapy Karcinom pankreatu patří mezi nádory s nejvyšší letalitou. Jeho incidence za posledních 25 let stoupla přibližně o 50 % (Obr.). Na rozdíl od mnoha ostatních solidních a hematologických nádorů se dosud nepodařilo dosáhnout zásadního pokroku v časné diagnostice, ani v lokální a celkové léčbě karcinomu pankreatu. Jen přibližně 5 % nemocných přežívá pět let. Více než 90 % nemocných diagnostikovaných s karcinomem pankreatu na tuto nemoc zemře. Podle nedávno zveřejněných údajů kooperativní evropské skupiny EUROCARE má karcinom pankreatu nejhorší prognózu ze 46 nejčastějších nádorových onemocnění.(1, 2)
Patologie
Nejčastější histologií karcinomu pankreatu je duktální adenokarcinom (90 %). Většinou (60 %) vychází z hlavy pankreatu, karcinomy těla a kaudy pankreatu tvoří asi 15–20 %. U další přibližně čtvrtiny nemocných je v době diagnózy nález tak rozsáhlý, že nelze přesně určit původní lokalizaci nádoru.(3) Karcinom pankreatu se v mnoha případech vyvíjí z prekurzorových lézí, kterými jsou intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN) a pankreatická intraduktální neoplazie (PIN, rozlišují se tři stupně). Oba typy prekurzorových lézí jsou častější u osob s rodinným výskytem karcinomu pankreatu. Tyto prekurzory se mohou projevit jako dilatace pankreatických duktů nebo pankreatické cysty, ovšem ve většině případů není prakticky možné je včas diagnostikovat a nacházíme je spíše náhodně v resekátech pankreatu po operacích pro karcinom nebo jinou indikaci.(4,5) Nejčastější onkogenní mutací u karcinomu pankreatu je aktivační mutace onkogenu KRAS, která se vyskytuje u více než 90 % pacientů. Nádory bez mutace KRAS mají pravděpodobně lepší prognózu.
Jedním ze zásadních molekul v patogenezi karcinomu pankreatu je transformující růstový faktor ß (TGF-ß) a rodina signálních proteinů SMAD, které jsou zodpovědné za přenos signálu indukovaného TGF-ß.(6) Kromě jiného aktivace dráhy TGF-ß vyvolá zvýšení exprese kolagenu. Karcinom pankreatu je proto v histologickém obraze charakteristický rozsáhlou desmoplazií. Ta přispívá k hypoxii nádoru s následnou relativní rezistencí na chemoterapii a radioterapii a k evazi před imunitními protinádorovými mechanismy. Přítomnost inaktivační mutace SMAD4 koreluje s prognózou a výskytem vzdálených metastáz. (7, 8)
Epidemiologie a rizikové faktory
V roce 2011 byla incidence v ČR 21 na 100 000 obyvatel při mortalitě 18 na 100 000 obyvatel (Obr.). Karcinom pankreatu je nejčastější příčinou úmrtí na zhoubný nádor v české populaci. Bývá nejčastěji diagnostikován ve věku 65–80 let. Již v době diagnózy je u 55 % pacientů prokázán generalizovaný karcinom, navíc podle údajů z Národního onkologického registru u dalších 17 % nemocných není proveden staging, což pravděpodobně znamená, že se jedná o pacienty ve špatném celkovém stavu bez možnosti aktivní onkologické terapie.(2) Rizikové faktory karcinomu pankreatu lze rozdělit na hereditární a nehereditární. Mezi nehereditární rizikové faktory patří kouření, obezita, nadměrný příjem alkoholu, strava bohatá na maso a tuky, expozice niklu, diabetes mellitus 1. a 2. typu, gastroduodenální vředová choroba, stavy po orgánových transplantacích a chronická pankreatitida. U všech zmíněných je relativní riziko 1,5–2 kromě chronické pankreatitidy, kde dosahuje až 14. U části pacientů se diabetes mellitus 2. typu objeví 1–3 roky před diagnózou karcinomu pankreatu – patomechanismus této asociace dosud nebyl uspokojivě objasněn.(3) Občas se setkáváme s názorem, že rizikovým faktorem pro karcinom pankreatu je káva. V metaanalýze 671 080 osob bylo však riziko karcinomu pankreatu statisticky významně sníženo u lidí, kteří pijí střední množství kávy (hazard ratio 0,86), a ještě více u silných pijáků kávy (hazard ratio 0,68). Tato protektivní vlastnost kávy byla přítomna u mužů, ale ne u žen, a nezávisela na etnicitě či místě bydliště subjektů.(9) Káva má protektivní efekt i proti řadě jiných malignit (karcinomy močového měchýře, prsu, sliznic hlavy a krku, endometria, jícnu, prostaty, hepatocelulární karcinom, leukémie), na rozdíl od konzumace čaje, která je onkologicky neutrální (s výjimkou snížení rizika karcinomů hlavy a krku).(10, 11) Hereditární stavy s vyšším rizikem karcinomu pankreatu jsou uvedeny v Tab. 1.
Příznaky a diagnostika
Karcinom pankreatu je typický svým dlouhým asymptomatickým průběhem. Výjimkou jsou nádory nacházející se v hlavě pankreatu v blízkosti žlučových cest, které na sebe mohou upozornit někdy i v časném stadiu vznikem obstrukčního ikteru. Správná a včasná diagnóza může v této situaci pacientovi zachránit život. Nejčastější symptomy pokročilých stadií onemocnění jsou bolest břicha, bolest zad, nádorová masa v epigastriu, hmotnostní úbytek až kachexie, ikterus, únava, deprese a dyspeptické potíže. Kachexie u karcinomu pankreatu
je multifaktoriální a souvisí s malabsorpcí při exokrinní insuficienci pankreatu, mechanickou obstrukcí trávicí trubice, nádorovou sekrecí pro-kachektických cytokinů. Stupeň kachexie nemusí korelovat s velikostí nádorové masy.(12) Nejdůležitější metodou pro diagnostiku a posouzení resekability je CT břicha. Vizualizace a biopsie suspektních ložisek ve slinivce je možná pomocí endoskopické ultrasonografie. U většiny nemocných dochází k elevaci onkomarkeru CA19-9, avšak tento marker nemá dostatečnou citlivost pro primární diagnózu nebo screening. Markery CA19-9 a karcinoembryonální antigen (CEA) se u části pacientů hodí k monitorování vývoje nemoci a odpovědi na léčbu.
Spolehlivá screeningová metoda po karcinom pankreatu není k dispozici.
Klinický průběh nemocnění a prognóza
Prognóza většiny nemocných s karcinomem pankreatu je nepříznivá. V případě lokálně pokročilého tumoru je medián celkového přežití (OS) bez onkologické léčby 5–10 měsíců, při přítomnosti metastáz kolem 5–6 měsíců. Karcinomy pankreatu jsou charakteristické velmi časným lymfogenním a hematogenním metastazováním. Nejčastěji postiženými orgány bývají játra, plíce a skelet. Lokálně invazívní růst karcinomu pankreatu postihuje střevo, žaludek, játra a nervové pleteně v horní části břicha a způsobuje těžké algické stavy.
Lokalizované resekabilní nádory
U karcinomu pankreatu je jedinou potenciálně kurativní léčebnou metodou chirurgické odstranění tumoru, nicméně již v době diagnózy je neresekovatelných až 80–90 % nádorů. U více než 40 % pacientů se v resekátu po pankreatektomii najdou pozitivní okraje (R1 resekce). Jen 15–20 % nemocných přežije pět let po radikální operaci nádoru (R0), který byl považován za resekovatelný, zatímco u většiny nemocných dochází ke genečtvrtou ralizaci nebo lokoregionální rekurenci nádoru. Nepříznivými prognostickými faktory po radikální resekci jsou pozitivní mikroskopické okraje (R1), pozitivní lymfatické uzliny, velikost nádoru > 20 mm. Riziko rovněž stoupá s rostoucím pT stadiem. Pacienti léčení v centrech, která provádějí více než 10 resekcí pankreatu ročně, mají lepší prognózu.(12–16) Procento vyléčených pacientů by tudíž šlo zlepšit jednak včasnou diagnózou, jednak optimální operační a pooperační (adjuvantní) léčbou.
Základními studiemi, které prokázaly jistý efekt adjuvantní chemoterapie, byly CONKO-001 s gemcitabinem a ESPAC-3, srovnávající gemcitabin proti kombinaci 5-fluorouracil (5FU) a leukovorin (LV). Mezi chemoterapií gemcitabinem a kombinací 5FU/LV nebyly prokázány rozdíly v účinnosti ani kvalitě života léčených nemocných. Adjuvantní chemoterapie ovšem prodlužuje OS nemocných po radikální resekci nádoru pankreatu
jen mírně. Medián OS je přibližně 20 měsíců u pacientů bez adjuvance ve srovnání s 23–24 měsíci po podání adjuvantní
léčby. (17, 18)
Dosud nejlepší výsledky v adjuvanci dosáhl fluoropyrimidin S-1 v japonské studii JASPAC-01. S-1 je kombinace tegafuru (prekurzor 5-fluorouracilu) a dvou biochemických modulátorů: gimeracilu, což je kompetitivní inhibitor dihydropyrimidin-dehydrogenázy, a oteracilu, který inhibuje fosforylaci 5-fluorouracilu v gastrointestinálním traktu, čímž snižuje riziko závažné gastrointestinální toxicity. Ve studii JASPAC-01 bylo léčeno 385 pacientů. OS po dvou letech dosáhl 53 % pro gemcitabin a 70 % pro S-1 (p < 0,0001).(19) Vzhledem k rozdílnému metabolismu fluoropyrimidinů v asijské a evropské populaci však většina expertů doporučuje ještě provést ověřovací studie léku S-1 v jiných populacích.
V současnosti probíhají klinické zkoušky razantnější kombinované chemoterapie, která se osvědčila v léčbě diseminovaného onemocnění, jako například režimy FOLFIRINOX či gemcitabin/ nab-paklitaxel.
Kombinace adjuvantní chemoterapie s radioterapií byla zkoušena v několika klinických studiích. Tyto studie ovšem buď nepřinesly benefit ve smyslu prodloužení OS, nebo byly kritizovány pro malý počet pacientů nebo atypický režim (chemo) radioterapie.(20–22) V současnosti nelze konkomitantní chemoradioterapii doporučit jako standardní adjuvantní léčbu.(13)
Léčba lokálně pokročilých neresekovatelných nádorů
U většiny nemocných s lokálně pokročilým nádorem pankreatu je možná jen paliativní terapie. U malého procenta pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nádorem je možné uvažovat o neoadjuvantní léčbě s cílem konverze k operabilitě. Cílem neoadjuvantní léčby je dosáhnout nebo zlepšit resekabilitu nádoru u nemocných s hraničně resekabilním lokálně pokročilým onemocněním. Zatím však stále platí, že nemocní s nádorem, který se zdá být resekabilní na základě standardních zobrazovacích metod, by měli být operováni bez dalšího prodlení, tedy bez neoadjuvantní systémové léčby či radioterapie. Výraznější regrese jsou, vzhledem k výrazné desmoplastické reakci, charakteristické pro tento typ nádoru, totiž u karcinomu pankreatu spíše nepravděpodobné.(23) Je ovšem možné, že nové účinnější systémové režimy, jako je FOLFIRINOX, dokážou konvertovat jistou část neresekovatelných nádorů k resekabilitě, i když důkazy ze studií pro to zatím nemáme.
Další možností léčby neresekovatelných karcinomů pankreatu bez vzdálených metastáz by mohla být radioterapie s konkomitantní chemoterapií. Dosavadní studie nepřinesly jednoznačné výsledky. V některých z nich (a také v metaanalýze) se prokázala výhoda chemoradioterapie oproti radioterapii samotné, další studie však benefit chemoradioterapie ve srovnání s chemoterapií samotnou neprokázaly.(23–26) Ve francouzské studii publikované v roce 2008 byla chemoterapie gemcitabinem lepší než chemoradioterapie (60 Gy, 2 Gy/ frakce) s gemcitabinem a cisplatinou (OS 13 měsíců vs. 8,6 měsíce; p = 0,03).(27) Další randomizovaná studie pro pacienty s lokalizovaným neresekovatelným karcinomem pankreatu srovnávala chemoterapii gemcitabinem samotnou s radioterapií 50,4 Gy (1,8 Gy/frakce) v konkomitanci s gemcitabinem. V této studii byl medián OS o něco lepší v rameni s chemoradioterapií (11 měsíců vs. 9,2 měsíce, p = 0,044).(28) V obou studiích byl v ramenech s chemoradioterapií zaznamenán vysoký výskyt závažné toxicity.
Francouzská kooperativní skupina nedávno představila konečné výsledky randomizované studie fáze III, nazvané LAP07, hodnotící přínos konsolidační chemoradioterapie po chemoterapii. V této studii byli pacienti s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu randomizováni k léčbě gemcitabinem nebo gemcitabinem s erlotinibemem. Všichni pacienti s kontrolovaným onemocněním podle restagingu po čtyřech měsících léčby byli následně randomizováni buď k chemoradioterapii s kapecitabinem, nebo k dalším dvěma měsícům (bio)chemoterapie. Ze 442 původních pacientů celkem 61 % podstoupilo druhou randomizaci. V OS nebyl prokázán rozdíl: 16,5 měsíce v rameni s (bio) chemoterapií samotnou vs. 15,3 měsíce při (bio)chemoterapii s následnou chemoradioterapii (p = 0,83).(29) Další možností léčby lokálně pokročilých karcinomů pankreatu je stereotaktická radioterapie. Vstupní kritéria v provedených studiích stereotaktické radioterapie obsahovala biopticky ověřený nádor, očekávané přežití alespoň 12 týdnů, performance status alespoň 2, nádor menší než 7,5 cm a absence invaze do velkých cév. Kritickými orgány jsou žaludek, duodenum, mícha, ledviny a játra. Dávka na izodózu zahrnující nádor je 25–30 Gy, aplikace je obvykle ve třech frakcích.(30)
Léčba metastatických nádorů
Paliativní systémová terapie vede u nemocných v dobrém celkovém stavu k prodloužení života a zlepšení jeho kvality. Nejdůležitější studie systémové léčby u metastatického pankreatu jsou shrnuty v Tab. 2. Algoritmus léčby pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu, kteří jsou v dobrém celkovém stavu, je uveden v Tab. 3.
Gemcitabin v monoterapii se stal standardem paliativní systémové léčby karcinomu pankreatu na základě studie z roku 1997, kdy se prokázalo, že zlepšuje kvalitu života a prodlužuje OS ve srovnání s 5FU. Po 12 měsících od zahájení léčby přežívalo 18 % pacientů léčených gemcitabinem, ale jen 2 % nemocných léčených 5FU.(31) V poslední době byla u nemocných v dobrém celkovém stavu monoterapie gemcitabinem překonána kombinovanými režimy zmiňovanými níže a dnes se doporučuje již jen u pacientů v horším celkovém stavu nebo s limitujícími komorbiditami.
Erlotinib je perorální inhibitor tyrozinové kinázy receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Buňky karcinomu pankreatu často vykazují zvýšenou expresi EGFR, která je navíc nepříznivým prognostickým faktorem. V randomizované klinické studii prodloužilo přidání erlotinibu ke standardní chemoterapii gemcitabinem medián OS z 6,24 měsíce na 5,91 měsíce, čili rozdíl přežití byl jen 10 dnů.(32) Tento rozdíl nelze považovat za klinicky významný, a erlotinib proto v této indikaci není v České republice hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Bylo nicméně ověřeno klinickou zkušeností, že existují pacienti, u nichž léčba erlotinibem vede k dlouhodobé stabilizaci či dokonce regresi nádoru. Zatím se však nepodařilo najít prediktivní marker, pomocí něhož by bylo možné tyto pacienty prospektivně identifikovat.
FOLFIRINOX (neboli FOLFOXIRI) je režim, který obsahuje tři cytostatika (5FU, oxaliplatinu a irinotekan). Jedná se o poměrně agresivní chemoterapii zatíženou vysokým rizikem nežádoucích účinků. Proto byli do randomizované studie srovnávající FOLFIRINOX s monoterapii gemcitabinem zařazení jen nemocní ve výborném celkovém stavu, s minimálními potížemi způsobenými nádorovou chorobou (což odpovídá stavu 0–1 podle škály WHO/ECOG). Medián OS byl 6,8 měsíce u nemocných léčených gemcitabinem, ale téměř dvojnásobný (11,1 měsíce) v rameni FOLFIRINOX. Nejčastější toxicitou byla febrilní neutropenie.(33) FOLFIRINOX je v současnosti nejúčinnější léčbou pro pacienty s metastatickým karcinomem pankreatu, ale vzhledem k jeho horší snášenlivosti se hodí jen pro nemocné ve výborném celkovém stavu a bez závažných komorbidit.
Využití kombinace gemcitabin/nab-paklitaxel (paklitaxel vázaný na albumin) se zakládá na práci Van Hoffa a spolupracovníků publikované v roce 2013. V kontrolním rameni této randomizované studie byl podáván gemcitabin v monoterapii. Zařazeno bylo celkem 861 pacientů. Medián OS dosáhl 8,5 měsíce u nemocných léčených kombinací ve srovnání s 6,7 měsíce u pacientů léčených monoterapií. Jeden rok od zahájení terapie přežívá 35 % vs. 22 % nemocných v uvedených skupinách. Hlavními toxicitami režimu gemcitabin/nab-paklitaxel byly neutropenie a periferní polyneuropatie.(34) I u metastatického onemocnění by mohla mít význam terapie novým fluoropyrimidovým derivátem S-1. Ueno a spolupracovníci v randomizované studii prokázali non-inferioritu S-1 oproti gemcitabinu (p < 0,001 pro non-inferioritu). Superiorita kombinace gemcitabin/S-1 ovšem prokázána nebyla. Medián OS byl 8,8 měsíce v rameni s gemcitabinem, 9,7 měsíce v rameni s S-1 a 10,1 měsíce v rameni gemcitabin plus S-1.(35) U pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu v horším celkovém stavu nebo po progresi na gemcitabinu lze využít režim 5FU/LV. Kombinace gemcitabin/cisplatina se doporučuje u malé skupiny nemocných s prokázaným hereditárním karcinomem pankreatu na podkladě mutace BRCA1 nebo BRCA2 – nádory pacientů s těmito mutacemi mají totiž výjimečnou citlivost na platinová cytostatika. Ve druhé linii u nemocných s progresí na režimu s gemcitabinem lze použit chemoterapii 5FU s oxaliplatinou (například FOLFOX). Při progresi na kombinaci FOLFIRINOX lze zvážit gemcitabin. Pro většinu pacientů v této fázi onemocnění bude ovšem indikována již jen symptomatická léčba.
Paliativní radioterapie může ve vybraných případech přinést významnou úlevu od bolestí při lokálně invazívním nádoru v oblasti epigastria a retroperitonea nebo bolestivých vzdálených metastázách. U všech pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu je nutná kvalitní podpůrná léčba, zejména analgezie a péče o nutrici.
Závěr
Pacienti s lokalizovaným karcinomem pankreatu by měli být posouzeni a operováni v centrech s dostatečnými zkušenostmi. Systémovou léčbou volby pro nemocné v dobrém celkovém stavu s generalizovaným nebo inoperabilním karcinomem pankreatu jsou kombinace FOLFIRINOX a gemcitabin/nab-paklitaxel. Další posun v léčbě by mohla přinést identifikace prediktivních faktorů pro jednotlivé možnosti chemoterapie a cílené terapie.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. De ANGELIS, R., SANT, M., COLEMAN, MP., et al. Cancer survival in Europe 19992007 by country and age: results of EUROCARE-5-a population-based study. Lancet Oncol, 2014, 15, p. 23–34.
2. DUŠEK, L., MUŽÍK, J., KUBÁSEK, M., et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, 2005 (přístup 2014-11-04). http: www.svod.cz.
3. Del CHIARO, M., SEGERSVÄRD, R., LOHR, M., VERBEKE, C. Early detection and prevention of pancreatic cancer: is it really possible today? World J Gastroenterol, 2014, 20, p. 12118–12131.
4. VERBEKE, CS. Intraductal papillary-mucinous neoplasia of the pancreas: Histopathology and molecular biology. World J Gastrointest Surg, 2010, 2, p. 306–313. 5. REID, MD., SAKA, B., BALCI, S., GOLDBLUM, AS., ADSAY, NV. Molecular genetics of pancreatic neoplasms and their morphologic correlates: an update on recent advances and potential diagnostic applications. Am J Clin Pathol, 2014, 141, p. 168–180. 6. ZAVORAL, M., MINARIKOVA, P., ZAVADA, F., et al. Molecular biology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol, 2011, 17, p. 2897–2908.
7. CRANE, CH., VARADHACHARY, GR., YORDY, JS., et al. Phase II trial of cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin followed by chemoradiation with cetuximab for locally advanced (T4) pancreatic adenocarcinoma: correlation of Smad4(Dpc4) immunostaining with pattern of disease progression. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 3037–3043. 8. MALKOSKI, SP., WANG, XJ. Two sides of the story? Smad4 loss in pancreatic cancer versus head-and-neck cancer. FEBS Lett, 2012, 586, p. 1984–1892.
9. DONG, J., ZOU, J., YU, XF. Coffee drinking and pancreatic cancer risk: a meta-analysis of cohort studies. World J Gastroenterol, 2011, 17, p. 1204–1210.
10. ZHANG, YF., XU, Q., LU, J., et al. Tea consumption and the incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Eur J Cancer Prev, 2014, Nov 3, (epub ahead of print).
11. YU, X., BAO, Z., ZOU, J., DONG, J. Coffee consumption and risk of cancers: a meta-analysis of cohort studies. BMC Cancer, 2011, 11, p. 96.
12. RYAN, DP., HONG, TS., BARDEESY, N. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med, 2014, 371, p. 1039–1049.
13. TSENG, JF., RAUT, CP., LEE, JE., et al. Pancreaticoduodenectomy with vascular resection: margin status and survival duration. J Gastrointest Surg, 2004, 8, p. 935–949. 14. WINTER, JM., CAMERON, JL., CAMPBELL, KA., et al. 1423 pancreaticoduodenectomies for pancreatic cancer: a single-institution experience. J Gastrointest Surg, 2006, 10, p. 1199–1210.
15. CAMPBELL, F., SMITH, RA., WHELAN, P., et al. Classification of R1 resections for pancreatic cancer: the prognostic relevance of tumour involvement within 1mm of a resection margin. Histopathology, 2009, 55, p. 277–283.
16. MORGANTI, AG., FALCONI, M., Van STIPHOUT, RG., et al. Multi-institutional pooled analysis on adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, pii: S0360-3016(14)03531-7.
17. OETTLE, H., NEUHAUS, P., HOCHHAUS, A., et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA, 2013, 310, p. 1473–1481.
18. NEOPTOLEMOS, JP., MOORE, MJ., COX, TF., et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. JAMA, 2012, 308, p. 147–156.
19. FUKUTOMI, A., UESAKA, K., BOKU, N., et al. JASPAC 01: Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer. J Clin Oncol, 2003, 31(Suppl), abstr 4008.
20. Gastrointestinal Tumor Study Group. Further evidence of effective adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer. Cancer, 1987, 59, p. 2006–2010.
21. KLINKENBIJL, JH., JEEKEL, J., SAHMOUD, T., et al. Adjuvant radiotherapy and 5-f luorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg, 1999, 230, p. 776–782.
22. REGINE, WF., WINTER, KA., ABRAMS, R., et al. Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma: 5-year analysis of the U. S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial. Ann Surg Oncol, 2011, 18, p. 1319–1326.
23. FARIS, JE., WO, JY. The controversial role of chemoradiation for patients with locally advanced pancreatic cancer. Oncologist, 2013, 18, p. 981–985.
24. MOERTEL, CG., FRYTAK, S., HAHN, RG., et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer, 1981, 48, p. 1705–1710. 25. COHEN, SJ., DOBELBOWER, R., Jr., LIPSITZ, S., et al. A randomized phase III study of radiotherapy alone or with 5-fluorouracil and mitomycin-C in patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas: Eastern Cooperative Oncology Group study E8282. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62, p. 1345–1350.
26. SULTANA, A., TUDUR SMITH, C., CUNNINGHAM, D., et al. Systematic review, including meta-analyses, on the management of locally advanced pancreatic cancer using radiation/combined modality therapy. Br J Cancer, 2007, 96, p. 1183–1190.
27. LOEHRER, PJ., Sr., FENG, Y., CARDENES, H., et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 4105–4112.
28. CHAUFFERT, B., MORNEX, F., BONNETAIN, F., et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/ SFRO study. Ann Oncol, 2008, 19, p. 1592–1599.
29. HAMMEL, P., HUGUET, F., VAN LAETHEM, JL., et al. Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy (CT) in patients with a locally advanced pancreatic cancer (LAPC) controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: Final results of the international phase III LAP 07 study. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl), LBA4003a.
30. BERBER, B., SANABRIA, JR., BRAUN, K., et al. Emerging Role of Stereotactic Body Radiotherapy in the Treatment of Pancreatic Cancer. Expert Rev Anticancer Ther, 2013, 13, p. 481–487.
31. BURRIS, HA., 3rd, MOORE, MJ., ANDERSEN, J., et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997, 15, p. 2403–2413.
32. MOORE, MJ., GOLDSTEIN, D., HAMM, J., et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 1960–1966.
33. CONROY, T., DESSEIGNE, F., YCHOU, M., et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1817–1825.
34. VON HOFF, DD., ERVIN, T., ARENA, FP., et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med, 2013, 369, p. 1691–1703. 35. UENO, H., IOKA, T., IKEDA, M., et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol, 2013, 31, p. 1640–1648.
36. VAN LOON, K. What‘s New in Gastrointestinal Malignancies in 2014, Association of Northern California Oncologists. WWW: http://www.anco-online.org/VanLoon2014. pdf (přístup 3.11.2014).
e-mail: tomas.buchler@ftn.cz
Tab. 1 Hereditární stavy se zvýšeným rizikem karcinomu pankreatu
Syndrom Relativní
riziko
familiární karcinom pankreatu, 4,5
dva postižení příbuzní 1. stupně
syndrom Peutz-Jeghers 132
hereditární pankreatitida 50–70
syndrom hereditárního melanomu 34–39
nosičství mutací BRCA1 nebo BRCA2 1,3–10
cystická fibróza 5,3
hereditární non-polypózní kolorektální karcinom 4,7
familiární adenomatózní polypóza 4,5
Podle(3)
Tab. 2 Přehled nejdůležitějších studií systémové léčby metastatického karcinomu pankreatu
Ramena studie Počet pacientů
5-fluorouracil vs. gemcitabin(31) 126
gemcitabin vs. gemcitabin/erlotinib(32) 569
gemcitabin vs. FOLFOXIRI(33) 342
gemcitabin vs. 861
gemcitabin/nab-paklitaxel(34)
gemcitabin vs. S1(35) 834
PFS (měsíce) OS (měsíce)
0,9 vs. 2,3 (p < 0,0024) 4,4 vs. 5,6 (p = 0,002)
3,55 vs. 3,75 (p = 0,004) 5,9 vs. 6,2 (p = 0,04)
6,4 vs. 3,3 (p < 0,001) 6,8 vs. 11,1 (p < 0,001)
5,5 vs. 3,7 (p < 0,001) 6,7 vs. 8,5 (p < 0,001)
4,1 vs. 3,8 8,8 vs. 9,7
(p = 0,02 pro non-inferioritu) (p < 0,001 pro non-inferioritu)
Tab. 3 Algoritmus systémové léčby pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým neresekovatelným karcinomem pankreatu
1. linie PS 0-2 PS 0-1 bez závažných komorbidit
gemcitabin/nab-paklitaxel * FOLFOXIRI
gemcitabin/erlotinib
gemcitabin
ˇ ˇ
2. linie PS 0-1 PS 0-2
FOLFOX * gemcitabin
FOLFOXIRI
CapOX
PS 2
5-fluorouracil
kapecitabin
ˇ ˇ
3. linie symptomatická léčba PS 0-2
5-fluorouracil
kapecitabin
Upraveno podle.(36) Ne všechny uvedené možnosti jsou t. č. hrazeny z veřejného zdravotního pojištění.
U pacientů s performance status (PS) 3 a horším není indikována systémová onkologická léčba.
O autorovi| Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Thomayerova nemocnice, Onkologická klinika
Obr. Vývoj incidence a mortality karcinomu pankreatu v ČR. Z grafu je zjevné kopírování incidenční křivky mortalitní křivkou, což svědčí o špatné prognóze této malignity.