Otázky diagnostiky a terapie karcinomu prostaty jsou v současnosti předmětem četných debat a kontroverzí. Radioterapie se stala v různých formách jednou ze základních metod léčby. V onkologii je karcinom prostaty v řadě otázek výjimečné onemocnění. Týká se to neobvykle vysoké incidence onemocnění, dále pak citlivosti na hormonální manipulace, tedy určitou formu biologické terapie objevenou již v éře, kdy účinná systémová léčba v onkologii téměř neexistovala. Tento objev byl proto právem oceněn Nobelovou cenou. Také využití markerů v diagnostice i terapii je výjimečné a nemá v onkologii obdobu. Šíře terapeutických alternativ u tohoto onemocnění je unikátní. Možnosti se pohybují od ponechání pacienta bez léčby až po ozáření extrémně náročnými a nákladnými technikami včetně ozáření hadrony. Použití moderních postupů v diagnostice a terapii karcinomu prostaty má zajímavou historii a domníváme se, že její znalost nám usnadňuje pochopení významu současných přístupů k léčbě.
KLÍČOVÁ SLOVA
radioterapie • karcinom prostaty • historie
SUMMARY
Vanasek, J., Kolarova, I., Odrazka, K., Dolezel, M., Hlavka, A. History of prostate cancer treatment The questions regarding diagnostics and treatment of prostate cancer are currently the subject of frequent debates and controversies. Radiotherapy has become, in various forms, one of the basic treatment methods. Prostate cancer is in many ways an exceptional disease in oncology. This concerns both unusually high incidence of the disease and sensitivity to hormonal manipulation, i. e. a form of biological therapy discovered at a time when effective systemic treatments were almost unknown in oncology. This discovery was rightfully rewarded with a Nobel prize. The variety of therapeutic alternatives for this disease is also unique. The options include a range of options from leaving the patient untreated to extremely demanding and expensive techniques, such as hadron radiation. The use of modern procedures in diagnostics and treatment of carcinoma therapy has an interesting history and we think that the knowledge of it helps to understand the significance of current therapeutic approaches.
KEY WORDS
radiotherapy • prostate cancer • history
Karcinom prostaty představuje jeden z nejčastějších tumorů u mužů v evropských zemích a Severní Americe. Incidence tohoto nemocnění je významně nižší v asijské populaci, ve které však stoupá po imigraci do západních států, což naznačuje vliv prostředí nebo diety. Jeho léčba má za sebou historii delší než 150 let a představuje v onkologii svéráznou kapitolu.
V roce 1853 J. Adams popsal první případ karcinomu prostaty, který objevil při histologickém vyšetření. Ve své práci uvedl, že toto onemocnění představuje velmi vzácnou chorobu.(1) Do začátku 20. století se karcinom prostaty uváděl společně s jinými typy obstrukce vývodných cest močových. Teprve později se začal reportovat jako samostatné onemocnění s poměrně častým výskytem. Počet případů postupně stoupal s prodlužující se délkou života mužů a určitý vliv na zvyšující se incidenci mohl mít i „západní způsob života“.(2) Také obraz onemocnění se v průběhu času výrazně změnil. V minulosti byl typickým pacientem sedmdesátník, který měl v době diagnózy metastatické postižení skeletu. Nemocní obvykle umírali v průběhu 1–2 let. Podstatnou změnou v možnostech léčby byl objev Charlese Hugginse ve 40. letech minulého století, který prokázal odpověď na androgenní blokádu, což zahájilo moderní éru léčby karcinomu prostaty.(3) Význam tohoto objevu byl oceněn Nobelovou cenou za lékařství v roce 1966 a orchiektomie dosud zůstává jednou z nejčastějších metod léčby pokročilého karcinomu prostaty.
Znalost existence vazby mezi pohlavními žlázami a prostatou je však podstatně starší. Již v roce 1786 John Hunter popsal sezónní změny velikosti varlat a prostaty u zvířat. V roce 1893 White měřil změny velikosti prostaty u psů po kastraci a zjistil atrofii žlázové tkáně i pokles hmotnosti prostaty. Doporučoval proto kastraci jako léčbu obstrukce uretry, tato léčba však měla rozporné výsledky a proto se příliš nerozšířila. Důvodem byla především různá etiologie obtíží nemocných.(4, 5) Na začátku 20. století byl v experimentech na zvířatech zjištěn vztah mezi hypofýzou, varlaty a prostatickou žlázou. Vliv estrogenů na prostatickou tkáň, ne však na benigní hyperplazii prostaty, prokázali Moore a spol.(6) Podávání estrogenů nemocným s karcinomem prostaty se později stalo první účinnou medikamentózní terapií použitou v onkologii.(7) V dalších letech se možnosti medikamentózní léčby rozšířily o preparáty založené na ovlivnění hormonální činnosti, cytostatika a v současnosti i o cílenou terapii. Tato léčba se v současnosti uplatňuje nejen v léčbě diseminovaného onemocnění, ale i při lokálním postižení.
Ve 30. letech manželé Gutmanovi popsali zvýšenou hladinu kyselé fosfatázy u nemocných s pokročilým karcinomem prostaty, což bylo průkopnickým objevem, který otevřel problematiku stanovování nádorových markerů u maligních onemocnění.(8, 9) Významným byl objev dalšího významného markeru, prostatického specifického antigenu (PSA), který byl v krátké době schválen FDA pro sledování vývoje onemocnění, efektivitu terapie a později pro časné vyhledávání tohoto onemocnění.(10) Sledování hladin prostatického specifického antigenu v predikci vzniku, diagnostice i terapii karcinomu prostaty dnes představuje svojí šířkou unikátní využití nádorového markeru. Hraje důležitou roli i v hodnocení efektu léčby zářením. Hodnocení výsledků radioterapie karcinomu prostaty komplikuje dlouhý interval mezi léčbou a možností stanovit parametry, jako jsou celkové přežití, přežití bez klinických známek choroby nebo přežití bez lokoregionální recidivy. Pro karcinom prostaty byl proto vytvořen specifický parametr účinnosti radioterapie, tzv. přežití bez PSA, respektive bez biochemického relapsu, který vznikl v roce 1997 na základě konsenzu expertů ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology).(11)
RADIOTERAPIE
Volba optimální lokoregionální metody terapie je předmětem dlouholetých kontroverzí. Metoda terapeutického postupu se mezi centry může výrazně lišit, v literatuře se uvádí, že v USA asi 50 % lokalizovaných tumorů je léčeno chirurgicky, ostatní pak ozářením zvnějšku nebo brachyterapií. Problém představuje fakt, že část tumorů je diagnostikována ve vysokém věku a progreduje pomalu. Nemocní v mnoha případech umírají na jiná onemocnění a aktivní léčba může být spojena se závažnými nežádoucími účinky. Problémem je i vysoká četnost tohoto onemocnění a s tím spojené vysoké náklady na léčbu.
Četné studie srovnávaly chirurgickou léčbu s radioterapií. Řada pokusů pro určení nejefektivnějšího postupu selhala v důsledku heterogenity zkoumaných souborů nemocných s různou agresivitou choroby, nutností dlouhodobého sledování pacientů, vysokým průměrným věkem a změnami v technologii léčby. Unikátní je rychlé rozšíření moderních technik léčby zářením v terapii karcinomu prostaty.
BRACHYTERAPIE
První práce o použití ionizujícího záření se objevily již na počátku 20. století. Tato léčba spočívala v zavádění radiových zdrojů do uretry a rekta. Cílem bylo zlepšit průchodnost močové trubice. Pokusy ovlivnit růst vlastního tumoru prostaty spočívaly v zavedení radiových jehel do prostatické žlázy cestou přes perineum, rektum nebo močový měchýř. Pasteau použil intersticiální aplikaci radia již v roce 1911.(12) V roce 1917 Barringer zaváděl radiové jehly transperineálně do prostaty, při inzerci se orientoval pomocí palpace per rectum. Ve spolupráci s Youngem a Fronzem publikovali výsledky brachyterapie i její kombinace se zevním ozářením.(13) Zprávu o kurativním efektu ozáření v léčbě karcinomu prostaty publikoval Barringer v roce 1942.(14) V roce 1952 Flock a spolupracovníci prezentovali metodu aplikace radioaktivního roztoku zlata do prostaty v průběhu otevřené operace. Tyto techniky však byly spojeny s nežádoucími účinky a minimálním efektem pro pacienta.
Výrazného pozitivního efektu brachyterapie se podařilo docílit až v 70. letech minulého století, kdy byla vypracována technika implantace zrn jódu 125. V roce 1972 Whitmore et al. publikovali implantaci radioaktivních zrn při otevřené operaci spolu s disekcí pánevních lymfatických uzlin. Limitem této techniky však byla skutečnost, že se prováděla bez pomoci zobrazovacích metod, což vedlo k nehomogenní dávkové distribuci s vysokým rizikem komplikací i lokálních recidiv.(15) Použití aplikace zářičů při brachyterapii se stalo perspektivním z hlediska efektu i tolerance léčby v 80. letech, kdy Holm zavedl techniku implantace pod ultrazvukovou kontrolou.(16) Zavádění zářičů pomocí ultrasonografie (UZ) vychází z prací Kratochwila, který již v 60. letech popsal jako první punkci prostaty s použitím UZ kontroly.(17) V současnosti se brachyterapie tak stala bezpečnou a efektivní metodou léčby lokalizovaných tumorů.
ZEVNÍ OZÁŘENÍ
Zevní ozáření bylo v počátcích 20. století limitováno nízkou energií dosažitelnou tehdy používanými terapeutickými rentgenovými přístroji. Teleterapie proto nedovolovala aplikovat do tumorů prostaty dostatečnou dávku záření. Po zavedení hormonální léčby ve 40. letech se zevní radioterapie prakticky přestala používat, avšak se zavedením vysokoenergetických zdrojů se začala tato možnost opět uplatňovat. První práce popisující použití moderních zdrojů záření byly zaměřeny na léčbu pokročilých tumorů a jako zdroj záření se používal kobalt 60.(18) Pozitivní výsledky na malém počtu nemocných publikoval Del Regato již v roce 1967.(19) Postupně byl efekt terapie zvýšen využitím vysokoenergetických urychlovačů, a to lineárních urychlovačů a betatronů. Přelomovou prací byla publikace Bagshawa a spolupracovníků, který dokázal kurabilitu karcinomem prostaty zevní radioterapií.(
20, 21)
Zavedení vysokoenergetického záření X, respektive gama paprsků, výrazně zlepšilo léčebné výsledky a radioterapie se začala považovat za kurativní metodu léčby. Předpokládalo se, že dalšího rozvoje léčby záření bude docíleno dalším zvýšením energie fotonového záření nebo použitím částic. Ve standardní klinické praxi byly již v 70. až 80. letech 20. století v České republice využívány na třech pracovištích fotony o energii vyšší než 40 MeV a v léčbě tumorů prostaty se uplatňovaly elektrony o vysokých energiích. Na řadě výzkumných pracovišť byly klinicky testovány ozařovače využívající hadronů. Tyto naděje však nesplnily očekávání a vývoj pokračoval jinými cestami. Hlavním limitem dosavadní léčby zářením byla nemožnost přesně zaměřit záření na oblast cílového objemu a tím i nemožnost šetřit kritické orgány. V důsledku toho nebylo možné aplikovat do tumoru prostaty vysokou dávku záření. Závislost efektu léčby na dávce záření při konvenční radioterapii publikovali Hanks a spolupracovníci v roce 1988.(22)
3D KONFORMNÍ RADIOTERAPIE
Významné změny nastaly v důsledku zavedení výpočetní tomografie do klinické praxe v 70. letech 20. století a s vývojem algoritmů pro prostorovou kalkulaci dávky, což umožnilo vznik 3D konformní radioterapie. Přizpůsobení distribuce dávky tvaru cílového objemu usnadnilo díky snížení dávky zatěžující okolní zdravé tkáně eskalaci dávky záření do oblasti cílového objemu. V roce 1987 začali jako první používat konformní radioterapii u karcinomu prostaty na pracovišti v Michiganu Lichter a spol.(23) Pracoviště Memorial Sloan-Kettering Cancer Center zavedlo 3DCRT do praxe v roce 1988 a následně publikovalo práce o vlivu dávky na efekt terapie.(24) Význam eskalace dávky při použití 3D konformní radioterapie publikovali v roce 1992 Sandler a spolupracovníci.(25) V České republice Odrážka a spol. publikovali dozimetrické srovnání konvenční a konformní radioterapie v roce 1999, v následujícím roce pak hodnocení její toxicity v závislosti na chirurgických intervencích.(
26, 27) Zvýšení účinnosti eskalací dávky však bylo také spojeno se zvýšením toxicity. Například výsledky studie z M. D. Anderson Cancer Center ukázaly, že při použití eskalované dávky došlo ke zvýšení četnosti gastrointestinální (GI) toxicity stupně 3 v deseti letech z 1 % na 7 %.(28) Toto poznání vedlo ke snaze o vytvoření technik zlepšujících konformitu distribuce dávky v cílovém objemu.
RADIOTERAPIE S MODULOVANOU INTENZITOU SVAZKU IMRT
Dalším krokem ve zlepšování ozařovacích metod byla technika radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (IMRT). Oproti 3D-CRT využívá IMRT kromě tvarování svazku záření také modulaci fluence záření ve svazku. Tato technika se od předchozích metod plánování v radioterapii liší tzv. inverzním plánováním, které vytvořil v roce 1988 Brahme. Spočívá v iterativní optimalizaci dávkové distribuce v cílovém objemu i vybraných kritických orgánech.(29) Postup inverzního plánování se zásadně liší od plánování konvenčního. Po výběru konfigurace polí a nastavení základních ozařovacích podmínek definujeme požadavky na rozložení dávky v cílovém objemu i kritických orgánech. U každého
požadovaného parametru se udává faktor důležitosti. Plánovací systém potom provede výpočet fluence a následně pak distribuce dávky.
Jako první publikovali použití IMRT u karcinomu prostaty autoři z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku
v roce 1996.(30)
Technika IMRT umožnila ve srovnání s 3D-CRT zlepšení dávkové distribuce v cílovém objemu a v normálních tkáních.(31, 32, 33) Vztah mezi dávkovým zatížením rekta a následným vznikem akutních a pozdních nežádoucích efektů byl předmětem rozsáhlých studií a byl prokázán vztah mezi velikostí dávky, ozářeným objemem a rizikem vzniku toxicity. Data o podobném vztahu dávky a objemu u močového měchýře jsou méně konzistentní, avšak minimalizace dávky v tomto orgánu je cílem optimalizace dávkové distribuce u všech ozařovacích technik.(34, 35, 36) Pokrok v ozařovací technice, umožňující redukci dávky v kritických orgánech při eskalaci dávky v cílovém objemu, byly důvodem pro rychlé rozšíření klinické aplikace techniky IMRT, takže mezi lety 2000 a 2008 se u mužů starších 65 let v USA zvýšila četnost jejího použití z < 5 % na > 95 %.(37, 38) IMRT je dnes používána nejen jako statická technika, ale stále častěji jako pohybová terapie. Jednou z pokročilých metod je tomoterapie, která reprezentuje metodu, při níž urychlovač rotuje kolem pacienta a k modulaci svazku pomocí MLC (multileaf colimator) dochází za pohybu. Helikální tomoterapie kombinuje rotaci gantry s posunem stolu. Tato zařízení integrují lineární urychlovač a megavoltážní CT pro zobrazení a kontrolu polohy pacienta před ozářením.
Volumetrická rotační IMRT je technika, kde svazek ovlivňují tři proměnlivé faktory – pohyb lamel MLC, rychlost rotace gantry a dávkový příkon urychlovače. Předností metody je v porovnání se statickými IMRT technikami kratší ozařovací čas při srovnatelné, v některých případech i lepší dávkové distribuci. Robotická radioterapie využívá kombinace malého lineárního urychlovače a robotického ramene. Ozařování úzkým svazkem probíhá z mnoha směrů a ozáření z jednoho pole trvají velmi krátkou dobu. Zařízení je doplněno zobrazovacím systémem verifikujícím přesnost zaměření při každé poloze urychlovače a následně automaticky opravuje zaměření. Publikované výsledky robotické radioterapie u karcinomu prostaty uvádějí incidenci rektální toxicity 2. a vyššího stupně 2,5 %, incidenci genitourinární toxicity 2. a vyššího stupně 9,5 %.(39) Protonová terapie využívá fyzikální vlastnosti protonů, které při průchodu hmotou uvolňují většinu energie na konci své dráhy, kde vzniká tzv. Braggův peak. Za tímto maximem dochází v důsledku limitovaného doletu protonů ke strmému poklesu dávky, což vede k šetření zdravých tkání za nádorovým ložiskem. Protonová terapie s možností modulace intenzity záření (intensity-modulated proton therapy – IMPT) umožňuje nižší zatížení zdravých tkání v oblasti středních a nižších dávek záření ve srovnání s fotonovou terapií.(40) Dosavadní studie prokázaly efektivitu a dobrou toleranci protonové terapie, avšak průkaz vyššího terapeutického poměru v klinickém použití ve srovnání s IMRT chybí. Odpověď na tuto otázku snad dají výsledky probíhajících klinických studií. V současné době například probíhá randomizovaná studie NCT01617161, která srovnává GI toxicitu při protonové a fotonové terapii u mužů s karcinomem prostaty s nízkým a středním rizikem.
RADIOTERAPIE ŘÍZENÁ OBRAZEM (IGRT)
Radioterapie řízená obrazem (IGRT) je ozařovací metoda využívající ověřování pozice pacienta před a někdy i v průběhu ozařování. IGRT v tedy představuje metodu zaměřenou na systematickou verifikaci pozice pacienta před každou frakcí radioterapie následovanou korekcí nepřesnosti zaměření svazku. Pokusy o zavedení moderních metod korekce zaměření a stanovení nepřesnosti nastavení byly zahájeny v 80. letech 20. století, kdy Verhey a spol. testovali význam imobilizace, prováděli rtg snímky před a po ozáření a hodnotili odchylky, které nastaly před a při ozáření.(41) Verifikace pozice pacienta pomocí portálových snímků s korekcí odchylek zaměření bylo zavedeno do klinické praxe v 90. letech.(42) V současnosti je k dispozici řada IGRT metod. Historicky je jednou z prvních tzv. portálové snímkování (electronic portal imaging device – EPID), které pracuje detektorem záření umístěným na gantry urychlovače.
Digitálně rekonstruovaný obraz (digitally reconstructed radiograph – DRR), který je v plánovacím systému generován z CT řezů, tvoří referenční snímek. Nepřesnost zaměření je korigována posunem ozařovacího stolu. Provádějí se i další techniky IGRT karcinomu prostaty – UZ zobrazení (B-mode acquisition and targeting BAT), megavoltážní cone-beam CT (MV CBCT) u tomoterapie nebo mikročipy s radiofrekvenční komunikací. V současnosti je široce využíváno zařízení pro kilovoltážní rtg zobrazení, které je umístěno na pohyblivých ramenech na gantry urychlovače. Jedno nese diagnostickou rentgenku a druhé detektor záření. Kvalita zobrazení je ve srovnání s portálovými snímky vyšší a blíží se diagnostickému rtg. Tato technika umožňuje porovnávat skelet, vzdušnou plicní tkáň a implantované markery. Kilovoltážní CT konickým svazkem, tzv. cone-beam CT (kV CBCT), vychází z technického zařízení pro kilovoltážní snímkování. Během rotace gantry probíhá sériové snímkování, což umožňuje vytvoření CT zobrazení a následné provedení korekce zaměření podle zvolených struktur, v tomto případě prostaty, a současně s tím umožňuje zkontrolovat polohu rekta a močového měchýře. Použití techniky IGRT dovoluje redukovat bezpečnostní lem a tím i zatížení okolních orgánů, především rekta a močového měchýře.(43) Řada nerandomizovaných observačních studií podporuje hypotézu o snížení rizika toxicity radioterapie. Poměrně velká studie amerických autorů prokázala redukci pozdní GU toxicity stupně 2 a vyšší z 20 % na 10 %.(44)
ZÁVĚR
V minulosti jsme byli svědky dramatických změn v radioterapii karcinomu prostaty. Léčbu vybraných skupin pacientů je možné provádět pomocí brachy- i teleterapie. K dispozici jsou nové technologie, které umožnují vysoce konformní terapii spojenou s kontrolou a korekcí zaměření cílového objemu i kritických orgánů. Léčba zářením je v indikovaných případech kombinována s hormonální nebo cytostatickou terapií.
V krátké době budou k dispozici výsledky studií, které snad upřesní význam hypofrakcionačních režimů a případně i přínos radioterapie hadrony. Molekulární a genetické testování patrně upřesní agresivitu nádorového onemocnění prostaty a přispěje k volbě optimálního terapeutického postupu.
Problematické provádění rozsáhlých dlouhodobých randomizovaných studií podporuje význam národních registrů, dovolujících shromažďování a analýzu výsledků terapie. Tyto analýzy pomohou při rozhodování o terapeutickém postupu ve standardní klinické praxi nejen lékařům, ale především nemocným.
Závěrem lze říci, že karcinom prostaty představuje v řadě parametrů výjimečné onkologické onemocnění, které sehrálo unikátní roli ve vývoji onkologie a u kterého se v současnosti setkáváme s neobvyklou šíří terapeutických alternativ.
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.
Literatura
1. ADAMS, J. The case of scirrhous of the prostate gland with corresponding affliction of the lymphatic glands in the lumbar region and in the pelvis. Lancet 1, 393 (1853). 2. ROSS, RK., SCHOTTENFELD, D. Cancer Epidemiology and Prevention. 2nd ed, New York : Oxford Univ Press, 1997, p. 1180–1206.
3. HUGGINS, C., STEPHENS, RC., HODGES, C. V. Studies on prostatic cancer: 2. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg, 1941, p. 43.
4. LYTTON, B. Prostate cancer: a brief history and the discovery of hormonal ablation treatment. J Urol, 2001, 165, p. 1859–1862.
5. WHITE, WJ. Surgical removal of the hypertrophied prostate. Ann Surg, 1893, 152. 6. MOORE, RA., MCCLELLAN, AM. Histological study of the effect of the sex hormones on the human prostate. J Urol, 1938, 40, p. 641.
7. HUGGINS, C. B. & HODGES, C. V. Studies on prostate cancer: 1. The effects of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res, 1941, 1, p. 203.
8. GUTMAN, EB., SPROUL, EE., GUTMAN, AB. Significance of increased phosphatase activity of bone at the site of osteoplastic metastases secondary to carcinoma of the prostate gland. Am J Cancer, 1936, 28, p. 485–495.
9. GUTMAN, AB., GUTMAN, EB. An ‘acid’ phosphatase occurring in the serum of patients with metastasizing carcinoma of the prostate gland. J Clin Invest, 1938, 17, p. 473–478.
10. WANG, MC., VALENZUELA, LA., MURPHY, GP., CHU, TM. Purification of a human prostate specific antigen. Invest Urol, 1979, 17, p. 159–163.
11. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Concensus statement: Guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 37, p. 1035–1041.
12. PASTEAU, O. The radium treatment of cancer of the prostate. Arch Roentgen Ray, 1914, 18, p. 396.
13. YOUNG, HH. Use of radium in cancer of the prostate and bladder. JAMA, 1917, 68, p. 1174.
14. BARRINGER, BS, Prostatic carcinoma. J Urol, 1942, 47, p. 306.
15. WHITMORE, W,. et al. Retropubic implantation of iodine-125 in the treatment of prostate cancer. J Urol, 1972, 108, p. 918–920.
16. HOLM, H., et al. Transperineal iodine-125 seed implantation in prostate cancer guided by transrectal ultrasonography. J Urol, 1983, 130, p. 283–286.
17. HOLM, HH. The history of interstitial brachytherapy of prostatic cancer. Semin Surg Oncol, 1997, 13, p. 431–437.
18. GEORGE, FW., et al. Cobalt-60 telecurietherapy in the definitive treatment of carcinoma of the prostate: a preliminary report. J Urol, 1965, 93, p. 102–109.
19. DEL REGATO, JA. Radiotherapy in the conservative treatment of operable and locally inoperable carcinoma of the prostate. Radiology, 1967, 88, p. 761–766.
20. BAGSHAW, MA., KAPLAN, HS., SAGERMAN, RH. Linear accelerator supervoltage radiotherapy. VII. Carcinoma of the prostate. Radiology, 1965, 85, p. 121–129. 21. BAGSHAW, MA., RAY, GR., PISTENMA, DA., et al. External beam radiation therapy of primary carcinoma of the prostate. Cancer, 1975, 36, p. 723–728.
22. HANKS, GE1, MARTZ, KL., DIAMOND, JJ. The effect of dose on local control of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1988, 15, p. 1299–1305.
23. SANDLER, HM. 3-D conformal radiotherapy for prostate cancer. The University of Michigan Experience. In MEYER, JL., PURDY, JA. (Eds.). 3-D conformal radiotherapy. A new era in the irradiation of cancer. Basel : S. Karger, 1996, p. 238–243.
24. ZELEFSKY, MJ., COWEN, D., FUKS, Z., et al. Long term tolerance of high dose three-dimensional conformal radiotherapy in patients with localized prostate carcinoma. Cancer, 1999, 85, p. 2460–2468.
25. SANDLER, HM., PEREZ-TAMAYO, C., TEN HAKEN, RK., et al. Dose escalation for stage C (T3) prostate cancer: minimal rectal toxicity observed using conformal therapy. Radiother Oncol, 1992, 23, p. 53–54.
26. ODRÁŽKA, K., VAŇÁSEK, J., VACULÍKOVÁ, M., et al. Konformní versus konvenční radioterapie karcinomu prostaty: dozimetrické porovnání s využitím objemových histogramů. Klin Onkol, 1999, 12, s. 61–65.
27. ODRAZKA, K., VANASEK, J., VACULIKOVA, M., et aL. Conformal radiotherapy for prostate cancer: longer duration of acute genitourinary toxicity in patients with prior history of invasive urological procedure. Radiother Oncol, 2000, 56(Suppl 1), p. 106. 28. KUBAN, DA., TUCKER, SL., DONG, L., et aL. Long-term results of the MD Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 70, p. 67–74.
29. BRAHME, A. Optimization of stationary and moving beam radiation therapy techniques. Radiother Oncol, 1988, 12, p. 129–140.
30. LING, CC., BURMAN, C., CHUI, CS., et al. Conformal radiation treatment of prostate cancer using inversely-planned intensity-modulated photon beams produced with dynamic multileaf collimation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996, 35, p. 721–730. 31. NUTTING, CM., CONVERY, DJ., COSGROVE, VP., et al. Reduction of small and large bowel irradiation using an optimized intensity-modulated pelvic radiotherapy technique in patients with prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48, p. 649–656.
32. LUXTON, G., HANCOCK, SL., BOYER, AL. Dosimetry and radiobiologic model comparison of IMRT and 3D conformal radiotherapy in treatment of carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 59, p. 267–284.
33. MICHALSKI, JM., YAN, Y., WATKINS-BRUNER, D., et al. Preliminary toxicity analysis of 3-dimensional conformal radiation therapy versus intensity modulated radiation therapy on the high-dose arm of the Radiation Therapy Oncology Group 0126 prostate cancer trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 87, p. 932–938.
34. MICHALSKI, JM., GAY, H., JACKSON, A., et al. Radiation dose-volume effects in radiation-induced rectal injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(suppl), S123–S129. 35. VANASEK, J., ODRAZKA, K., DOLEZEL, M., et al. Statistical Analysis of Dose-Volume Profiles and its Implication for Radiation Therapy Planning in Prostate Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013; pii: S0360-3016(13)00329.
36. VISWANATHAN, AN., YORKE, ED., MARKS, LB., et al. Radiation dose-volume effects of the urinary bladder. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(suppl): S116–S122. 37. NGUYEN, PL., GU, X., LIPSITZ, SR., et al. Cost implications of the rapid adoption of newer technologies for treating prostate cancer. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 1517–1524. 38. SHEETS, NC., GOLDIN, GH., MEYER, AM., et al. Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA, 2012, 307, p. 1611–1620.
39. FREEMAN, DE., KING, CR. Stereotactic body radiotherapy for low-risk prostate cancer: five-year outcomes. Radiat Oncol, 2011, 6, p. 3.
40. SCHWARZ, M., PIERELLI, A., FIORINO, C., et al. Helical tomotherapy and intensity modulated proton therapy in the treatment of early stage prostate cancer: a treatment planning comparison. Radiother Oncol, 2011, 98, p. 74–80.
41. VERHEY, LJ., GOITEIN, M., MCNULTY, P., et al. Precise positioning of patients for radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1982, 8, p. 289–294.
42. DE NEVE, W., VAN DEN HEUVEL, F., DE BEUKELEER, M., et al. Routine clinical on-line portal imaging followed by immediate field adjustment using a tele-controlled patient couch. Radiother Oncol, 1992, 24, p. 45–54.
43. VANASEK, J., ODRAZKA, K., DOLEZEL, M., et al. Searching for appropriate IGRT method in prostate cancer – implications for safety margin. Tumori, 2014, 100, p. 518–523.
44. ZELEFSKY, MJ., KOLLMEIER, M., COX, B., et al. Improved clinical outcomes with high-dose image guided radiotherapy compared with non-IGRT for the treatment of clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 84, p. 125–129.
O autorovi| 1, 2, 3, 4Doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc., 1, 2, 4MUDr. Iveta Kolářová, Ph. D., 1, 2, 3, 4prof. MUDr. Karel Odrážka, Ph. D., 1, 2, 3, 4doc. MUDr. Martin Doležel, Ph. D., 1, 2, 3, 4MUDr. Aleš Hlávka 1Multiscan, s. r. o., Pardubice 2Fakulta zdravotnických studií, Univerzita Pardubice 3Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany, Hradec Králové 4Nemocnice Pardubického kraje, a. s., Pardubická nemocnice e-mail: jezkova@multiscan.cz