Klíčová slova
obezita * spánek * nadměrná denní spavost * obstrukční spánková apnoe * narkolepsie * hypokretin/orexin * leptin
Summary
Šonka, K. Obesity and sleep
Some primary sleep and wake disorders (including narcolepsy) lead to obesity. Short duration of sleep or also poor quality sleep is associated with obesity according to population studies. This is explained by some neuro-endocrinologic studies. Obesity causes obstructive sleep apnea and the hypoventilation-obesity syndrome, which are both characterized by poor quality sleep and excessive day-time sleepiness.
Key words
obesity * sleep * excessive day-time sleepiness * obstructive sleep apnea * narcolepsy * hypocretine/orexine * leptine
Souvislost spánku a obezity, resp. souvislost spánku s energetickou rovnováhou organismu a jejími poruchami, byla uvažována delší dobu. Teprve v poslední době jsou však vztahy podloženy věrohodnými nálezy a pozorováními. Lidová moudrost často trefně popisuje některé základní fyziologické pochody a potřeby organismu, ale pořekadlo, které se v souvislosti se spánkem a obezitou nejvíce nabízí, „kdo spí, ten jí“, mezi ně nepatří. Jednak toto pořekadlo nevzniklo na podkladě pozorování generací a také jeho obsah je diskutabilní. Původně to byl slogan středověkých hostinských, oznamující nádavek neplacené stravy pro ubytované hosty.
Pozdější význam pořekadla možná reflektuje lidová pozorování, že krátký spánek, ať je jeho příčina jakákoliv, je často asociován s hubnutím. To je zcela v souladu s prokázaným důsledkem totální a subtotální spánkové deprivace - mírným zvýšením bazálního metabolismu.(1) Možná však jednodušším a reálnějším vysvětlením vzniku dosud vnímaného významu pořekadla byl fakt, že lidé, kteří byli nějak nemocní, hubli a také málo a špatně spali. V tomto článku budeme probírat prokázané a potenciální vztahy spánku a jeho poruch a obezity.
Tyto vztahy mohou být následující:1. Některé primární poruchy spánku nebo bdělosti (narkolepsie, Kleineho-Levinův syndrom, porucha příjmu potravy vázaná na spánek a syndrom nočního ujídání) ovlivňují příjem potravy nebo energetický metabolismus, což vede k obezitě. 2. Krátké trvání spánku je asociováno s obezitou. 3. Obezita je asociována s nadměrnou denní spavostí. 4. Obezita vyvolává obstrukční spánkovou apnoi. 5. Spánková apnoe vede k obezitě, resp. brání redukci hmotnosti.
Primární poruchy spánku nebo bdělosti ovlivňující příjem potravy a/nebo energetický metabolismus
NarkolepsieNarkolepsie je neurologická choroba charakterizovaná nadměrnou denní spavostí (včetně krátkých imperativních denních usnutí), nekvalitním nočním spánkem, kataplexiemi (krátké snížení až vymizení svalového tonu při bdělosti po emoci), hypnagogickými halucinacemi a spánkovou obrnou. Naprostá většina nemocných má pozitivní alelu HLA DQB1*0602. Narkolepsie je sice považovaná za vzácné onemocnění, ale její prevalence je odhadována na 0,2-0,5 promile, což je například asi poloviční prevalence roztroušené sklerózy.
Choroba je způsobena dosud nevysvětleným vymizením hypokretinových neuronů v laterálním hypotalamu na začátku onemocnění, jehož věkové rozložení má dvě maxima - kolem 20. a 35. roku života. Hypokretin je neuromediátor objevený v r. 1998, který stabilizuje bdělost, pozitivně ovlivňuje jádra ascendentního aktivačního systému a kortex.(1) Hypokretin (jiným názvem orexin) projikuje také do nucleus arcuatus a do center ovlivňujících stravovací chování. Stravovací chování člověka ovlivňuje však méně, než se po jeho objevení předpokládalo.
Aplikace hypokretinu do laterálního hypotalamu vede u hlodavců k chování směfiujícímu k získávání potravy. Myši knockoutované pro preprohypokretin a myši bez hypokretinových neuronů (orexin/ataxin-3 transgenní myši) jedí méně. Vzhledem k tomu, že tato zvířata nejsou hubenější nebo jsou v pozdějším věku dokonce tlustá, předpokládá se, že deficit hypokretinu snižuje chuť k jídlu a energetický výdej a později dokonce vede k nárůstu hmotnosti. Naopak hladovění zvyšuje syntézu hypokretinu, což se vysvětluje jako podpora bdělosti, když zvíře musí shánět potravu.
Již v roce 1934 Daniels(2) popsal, že asi polovina nemocných podstatně ztloustne v období začátku nemoci. Kotagal a spol. prokázali, že 3/4 dětí s narkolepsií jsou před dosažením puberty obézní(3) a mají v průměru větší body mass index (BMI) než kontroly.(4) BMI dospělých narkoleptiků je také vyšší.(5-7) Narkoleptici mají menší energetický příjem (a také menší příjem tekutin), ale také menší klidový energetický výdej než kontroly, a to hlavně pro menší příjem glycidů.(7, 8) Přitom asi polovina z nemocných podle interview a dotazníků má mírné známky nějaké poruchy příjmu potravy za bdělosti - bulimii nebo anorexia nervosa.
Porucha příjmu potravy je více patrná u nemocných s nadhmotností.(7) Změna příjmu potravy u narkoleptiků nemá souvislost s leptinem, jehož uvolňování není změněné.(9, 10) Studie tedy naznačují, že deficit hypokretinergní transmise vede i u lidí nejen ke spavosti, kataplexiím a nekvalitnímu nočnímu spánku, což jsou základní příznaky narkolepsie, ale také k menšímu energetickému příjmu a nízkému bazálnímu metabolismu, a tedy k obezitě.
Kleineho-Levinův syndrom
Kleineho-Levinův syndrom je vzácné neurologické onemocnění nejasné etiologie, které patří mezi rekurentní hypersomnie. Nemocný trpí nepravidelně se opakujícími několikadenními epizodami prodlouženého spánku (16 a více hodin za 24 hodin). Epizody spánku jsou provázeny nadměrným až kompulzívním příjmem potravy a tekutin, někdy také v době bdělosti hypersexualitou a agitovaností. Nemocný během epizody hypersomnie zvýší svoji hmotnost o několik (většinou 3-4) kg. Spánek je v době epizody spavosti nekvalitní, přerušovaný, povrchní a často velmi neklidný.(1, 11) U části nemocných se epizody spavosti a sdružených příznaků opakují jen několikrát.
Porucha příjmu potravy vázaná na spánek
Příjem potravy související se spánkem byl teprve v poslední dekádě rozdělen na dvě nozologické jednotky - a) příjem potravy je mimo volní kontrolu, provázený atypickým chováním a přichází až v průběhu spánku (= porucha příjmu potravy vázaná na spánek), b) příjem potravy předcházející spánek a probíhající za plné bdělosti s chováním v hrubých mantinelech přiměřenosti (= syndrom nočního ujídání).
Porucha příjmu potravy vázaná na spánek se projevuje opakovanými epizodami mimovolní konzumace jídla a tekutin během probouzecích reakcí, většinou z hlubokého spánku NREM. Úroveň vigilance a orientace během epizody kolísá, od zmatenosti až k částečné bdělosti. Následující den je částečná nebo úplná amnézie na proběhlý stav. Konzumace potravy není vyvolána hladem ani žízní, ale má kompulzívní a vůlí neovladatelný ráz. Vnější zásahy jsou většinou neúspěšné a vedou k agitovanosti nemocného. Jídlo nebo jeho kombinace jsou neobvyklé, často kalorické, někdy jsou konzumovány nepoživatelné (mražené potraviny, syrové maso, cigarety, samotné máslo, zrnková káva, sůl, konzervy pro zvířata) nebo i toxické látky.
V jiných případech v průběhu epizody nemocní připravují i složité pokrmy. Toto stravovací chování je spojeno s rizikem poranění, popálenin při přípravě nebo konzumaci potravy a s nebezpečím požáru při přípravě jídla. Typicky nemocní zanechávají po konzumaci jídla nepofiádek v kuchyni a ve spižírně včetně otevřené chladničky, čehož by se v normálním bdělém stavu nedopustili. Epizody takového chování jsou většinou časté, vyskytují se i několikrát za noc. Konzumace kalorického jídla vede k nárůstu hmotnosti, sekundárnímu depresivnímu syndromu, může zhoršovat diabetes a hypercholesterolémii. Častá je ranní anorexie. Nemocným mimo vlastního příjmu potravy také vadí, že v noci provádějí aktivity, které nemají pod volní kontrolou. Porucha postihuje asi 4,6 % populace, převážně ženy, a začíná v rané dospělosti.
Porucha příjmu potravy vázaná na spánek je někdy označována jako varianta somnambulismu vzhledem k disociovanému probuzení z delta spánku.(12) Obě tyto parasomnie se často kombinují a somnambulismus v anamnéze je podstatným rizikovým faktorem pro rozvoj poruchy příjmu potravy vázané na spánek. Patofyziologický mechanismus je však nejasný. Kombinují se rysy poruchy spánku a poruchy příjmu potravy. Polovina pacientů má v anamnéze předchozí výskyt jiné poruchy spánku. Porucha příjmu potravy vázaná na spánek může být indukována užíváním léků (zolpidem, triazolam, lithium, amitriptylin, olanzapin, risperidon, anticholinergika) nebo abstinenčním syndromem při užívání návykových látek.(1)
Syndrom nočního ujídání
Pro syndrom nočního ujídání je typický více či méně nutkavý příjem potravy v dokonale bdělém stavu před usnutím či během nočních probuzení. Jídlo není neobvyklé ani toxické, není ranní amnézie, nevyskytují se jiné poruchy spánku, ale je častější asociace s poruchou nálady. Nemocní si stěžují na insomnii a ranní anorexii. Někteří autoři považují syndrom nočního ujídání spíše za poruchu příjmu potravy, spojenou s posunem konzumace jídla do druhé poloviny dne. Někteří nemocní se snaží příjmem potravy iniciovat spánek. Tato porucha je často svázána s obezitou a nárazovým přejídáním.(1) Nemocní také ve zvýšené míře trpí duševní nepohodou.(13)
Asociace krátkého trvání spánku s obezitou
Souvislost trvání spánku a obezity začala být systematicky hledána po objevu hypokretinu/orexinu v r. 1998. Zkrácení nočního spánku a potlačení spánku v denní době je jedním z typických rysů změny režimu lidí v moderní době. Zkrácení spánku lidí tzv. euroamerické civilizace přesahuje 1 hodinu denně v průběhu několika posledních desetiletí. Navíc zvětšující se podíl lidí opouští přirozené cirkadiánní schéma spánku a bdění. Velká část populace je tak trvale spánkově deprivována.(14) Dalším fenoménem posledních desetiletí je nárůst průměrné hmotnosti populace. Že tyto dva jevy pandemicky se vyskytující spolu do určité míry souvisejí, prokázalo několik epidemiologických studií a možnou podstatu této souvislosti naznačily neuroendokrinologické objevy.
Závislost trvání spánku dospělých a BMI má tvar písmene U, přičemž nejnižší BMI mají lidé spící 7,5-8 h.(15) U lidí spících méně než 8 hodin je BMI nepřímo úměrný trvání jejich spánku a je snížený leptin a zvýšený ghrelin.(15) Podobnou souvislost prokázal Chaput a spol.: krátký spánek je asociován s nízkým leptinem a obezitou.(16) Dalšími pracemi byla doložena asociace krátkého spánku a obezity, respektive vyššího BMI.(17-19) S obezitou negativně koreluje nejen trvání spánku, ale byl prokázán vztah: čím horší kvalita spánku, tím větší abdominální obezita, a to i po vyloučení vlivu obstrukční spánkové apnoe (OSA) a tělesné inaktivity.(20)
Toto zjištění je však důležité právě z hlediska OSA, kde se zřejmě i redukce kvalitního spánku podílí na vzniku a udržování vyšší hmotnosti těchto nemocných, i když vztah těchto dvou chorob je převážně opačný, tedy, že obezita napomáhá vzniku OSA. Nepřímá úměra trvání spánku a obezity neplatí z nejasných důvodů u starších žen,(21) ale je průkazná i u dětí.(22) Studie se spánkovou deprivací ukazují, že při zkrácení spánku klesá celková produkce tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) a růstového hormonu.
Je také menší akrofáze a průměrná hladina leptinu za 24 h. Při zkrácení spánku na 6 hodin se mění odpověď na příjem glycidů a průběh glykémie se při orálním glukózovém tolerančním testu dostává k hranici poruchy glukózové tolerance.(23) Souvislost krátkého trvání spánku a obezity nemusí být zprostředkována jen výše zmíněnými hormony a neuromediátory, ale také adiponektinem.(24) Adiponektin by také mohl být jeden ze společných patofyziologických momentů větší kardiovaskulární morbidity u osob s krátkým trváním spánku.
Obezita je asociována s nadměrnou denní spavostí
Je celkem známé, že obezita vyvolává OSA a jedním z jejích základních příznaků je nadměrná denní spavost (viz níže). Nicméně starší klinická zkušenost a recentní studie ukazují, že denní spavost u obézních není jen důsledkem OSA a dalších poruch dýchání ve spánku, ale může se vyskytnout u velmi obézních lidí i nezávisle. Denní spavost byla v takových případech asociována s pocitem nedostatku energie, symptomy deprese a také známkami nedokonalého nočního spánku.(25) Tato souvislost si však žádá ještě podrobnější studium, protože spavost mohla být sekundární kvůli nekvalitnímu nočnímu spánku anebo mohla být vyvolána depresí.
Obezita vyvolává obstrukční spánkovou apnoi a další poruchy dýchání související se spánkem
OSA je charakterizována opakovanými epizodami úplné nebo částečné obstrukce horních cest dýchacích ve spánku, které vedou k apnoím, resp. hypopnoím. Apnoe a hypopnoe většinou vyvolávají poklesy saturace hemoglobinu kyslíkem; po obnovení dýchání se saturace obvykle vrací na základní hladinu. Apnoe a hypopnoe jsou ukončeny probouzecí reakcí (arousal) nebo probuzením. Opakování probouzecích reakcí (a probouzení) fragmentuje noční spánek.
Noční příznaky jsou hlavně apnoe a hypopnoe a chrápání anebo tzv. intermitentní nebo explozívní chrápání. Nemocný sám referuje nekvalitní noční spánek, časté probouzení až insomnii. Častý je pocit neosvěžení nočním spánkem. Mezi denní příznaky OSA patří nadměrná denní spavost, únava a eventuálně snížení kognitivních funkcí. Nadměrná denní spavost může být diskrétní a nemocný si jí nemusí být vědom, ale její výskyt při OSA a dokonce závislost na tíži OSA vyjádřené počtem apnoí a hypopnoí za hodinu spánku (apnoe/hypopnoe index - AHI) jsou bezpečně prokázané.
U nemocných s OSA jsou zvýšeny přímo úměrně množství apnoí a hypopnoí za hodinu spánku tumor necrosis factor alfa a leptin. Obezita je nezávislý prediktor OSA a redukce nadhmotnosti vede ke snížení intenzity OSA. Uložení tuku v laterální krční oblasti je zřejmě při rozvoji OSA nejdůležitější. Zobrazovací metody potvrdily, že parafaryngeální tuková depozita jsou zvětšená a zužují hltan i u neobézních nemocných s OSA. Z praxe víme, že obezita je nejdůležitější a zároveň nejovlivnitelnější patofyziologický moment vzniku OSA.
Nadměrná spavost při OSA je vyvolána fragmentací nočního spánku, tedy stavem, kdy noční spánek nedosahuje hlubokých stadií NREM a je porušena jeho kontinuita, případně je redukován REM spánek. Zároveň však na nadměrné denní spavosti alespoň částečně participují vyšší hladiny tumor necrosis faktoru. Při léčbě trvalým přetlakem v dýchacích cestách (CPAP) ve spánku (nemocný dýchá vzduch o trvale vyšším tlaku a tím je zajištěná dokonalá prostornost horních cest dýchacích, pravidelné dýchání a normální kontinuita a struktura nočního spánku) by mělo dojít k dokonalému zlepšení denní spavosti. Většinou tomu tak je, ale v některých případech ani dokonale nastavená a dostatečně používaná léčba CPAP nevede k úplnému vymizení spavosti.
Vysvětluje se to hypoteticky trvalými změnami mozkového parenchymu, které vznikly předchozí expozicí opakovaným apnoím a hypopnoím a jejím důsledkům.(1, 26) Syndrom obezita-hypoventilace (dříve nazývaný Pickwickův syndrom) má následující základní příznaky: obezita s BMI > 35, nadměrná denní spavost, pletorický vzhled, cyanóza a pravostranná srdeční nedostatečnost. Nemocní si překvapivě nestěžují na dyspnoi. Syndrom obezita-hypoventilace se obvykle druží s OSA. Prevalence syndromu obezita-hypoventilace má progresivní trend vzhledem k nárůstu počtu morbidně obézních. Hypoventilace při bdělosti je přítomna u 10 % obézních spavých osob a asi polovina obézních s BMI > 40 má hypoventilaci při bdění.
Syndromem obezita-hypoventilace jsou více postiženy ženy. U syndromu obezita-hypoventilace byla nalezena snížená odpověď na hypoxii a hyperkapnii, čímž se zřejmě nositelé této choroby odlišují od stejně obézních, kteří projevy syndromu obezita-hypoventilace nemají. Hypoventilace vyvolává hypoxii. Důsledkem je polyglobulie, která indukuje plicní vazokonstrikci. Ta vede k plicní arteriální hypertenzi a následkem je pak pravostranná srdeční insuficience.
Předpokládá se, že u syndromu obezita-hypoventilace je centrální rezistence na vysoké hladiny leptinu. Leptin má zřejmě u obézních osob netrpících syndromem obezita-hypoventilace také pozitivní vliv na dýchání a jeho nedostatek vede ke snížení centrálního řízení dýchání. Spekuluje se, že leptin má také příznivý vliv na aktivitu svalů dilatujících horní cesty dýchací. Léčba spočívá v redukci hmotnosti a v aplikaci CPAP nebo BiPAP. Po zhubnutí se může normalizovat citlivost na hypoxii a hyperkapnii (a pravděpodobně i rezistence na leptin).(1, 27)
Spánková apnoe vede k obezitě, resp. brání redukci hmotnosti
Jednoznačný patofyziologický vztah „obezita vyvolává OSA“ je třeba doplnit o méně významnou, ale rozhodně nepominutelnou souvislost. OSA omezuje redukci hmotnosti a v rámci metabolického syndromu dokonce vznik obezity podporuje.(28)
Závěr
Vztah spánku s obezitou je těsný a vzájemný. Změny trvání a kvality spánku ovlivňují vznik obezity a obecně energetický metabolismus. Naopak obezita vede k nekvalitnímu nočnímu spánku (převážně vyvoláním OSA) a sekundárně k nadměrné denní spavosti. Některé poruchy spánku a bdění indukují vznik obezity, a to buď zásahem do řízení energetického metabolismu člověka, nebo ovlivňováním jeho chování. Léčebným ovlivňováním trvání spánku nebo hmotnosti lze jednoduše přispět ke zlepšení stavu obezity, nebo naopak spánku, resp. denní bdělosti.
Prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékafiská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Neurologická klinika
Literatura
1. NEVŠÍMALOVÁ, S., ŠONKA, K. (Eds). Poruchy spánku a bdění. 2. vydání, Praha : Galén, 2007, 345 s.
2. DANIELS, L. Narcolepsy. Medicine, 1934, 13, p. 1-122.
3. KOTAGAL, S., HARTSE, KM., WALSH, JK. Characteristics of narcolepsy in preteenaged children. Pediatrics, 1990, 85, p. 205-209.
4. KOTAGAL, S., KRAHN, LE., SLOCUMB, N. A putative link between childhood narcolepsy and obesity. Sleep Med, 2004, 5, p. 147-150.
5. SCHULD, A., HEBEBRAND, J., GELLER, F., POLLMACHER, T. Increased body mass index in patients with narcolepsy. Lancet, 2000, 355, p. 39-40.
6. DAHMEN, N., BIERBRAUER, J., KASTEN, M. Increased prevalence of obesity in narcoleptic patients and relatives. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2001, 251, p. 85-89.
7. CHABAS, D., FOULON, C., GONZALES, J., et al. Eating disorder and metabolism in narcoleptic patients. Sleep, 2007, 30, p. 1267-1273.
8. LAMMERS, GJ., IESTRA, J., LANGIUS, JAE., BUUNK, G. Spontaneous food choice in narcolepsy. Sleep, 1996, 19, p. 75-76.
9. DAHMEN, N., ENGEL, A., HELFRICH, J., MANDERSCHEID, N., et al. Peripheral levels in narcoleptic patients. Diabetes Technology Therapeutics, 2007, 9, p. 348-353.
10. ARNULF, I., LIN, L., ZHANG, J., et al. CSF versus serum leptin in narcolepsy: is there an effect of hypocretin deficiency? Sleep, 2006, 29, p. 1017-1024.
11. ŠONKA, K., PRETL, M., HNÍDKOVÁ, P., et al. Dvě kazuistiky rekurentní hypersomnie - klinika a polysomnografie. Čes a Slov Neurol Neurochir, 2002, 65/98, s. 199205.
12. ŠONKA, K., ŠPAČKOVÁ, N., MARUSIČ, P. Syndrom nočního ujídání (Dvě kazuistiky a polysomnografie). Čs Psychiatrie, 1993, 89, p. 227-232.
13. COLLES, SL., DIXON, JB., O’BRIAN, PE. Night eating syndrome and nocturnal snacking: association with obesity, binge eating and psychosocial distress. Int J Obes, 2007, 31, p. 1722-1730.
14. JOHNSON, EO. Sleep in America: 2000. Washington, DC : National Sleep Foundation, 2000.
15. TAHERI, S., LIN, L., AUSTIN, D., et al. Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med, 2004, 1, e62.
16. CHAPUT, JP., DESPRES, JP., BOUCHARD, C., et al. Short sleep duration is associated with reduced leptin levels and increased adiposity: results from the Quebec family study. Obesity, 2007, 15, p. 253-261.
17. HASLER, G., BUYSSE, DJ., KLAGHOFER, R., et al. The association between short sleep duration and obesity in young adults: a 13-year prospective study. Sleep, 2004, 27, p. 661-666.
18. GANGWISCH, JE., MALASPINA, D., BODEN-ALBALA, B., et al. Inadequate sleep as a risk factor for obesity: analyses of the NHANES I. Sleep, 2005, 28, p. 12891296.
19. RONTOYANNI, VG., BAIC, S., COOPER, AR. Association between nocturnal sleep duration, body fatness, and dietary intake in Greek women. Nutrition, 2007, 23, p. 773-777.
20. FOGELHOLM, M., KRONHOLM, E., KUKKONEN-HARJULA, K., et al. Sleep-related disturbances and physical inactivity are independently associated with obesity in adults. Internat J Obesity, 2007, 31, p. 1713-1721.
21. CHAPUT, JP., LORD, C., AUBERTINE-LEHEUDRE, M., et al. Is overweight/ obesity associated with short sleep duration in older women? Aging Clin Exp Res, 2007, 19, p. 290-294.
22. CHAPUT, JP., TREMBLAY, A. Does short sleep duration favor abdominal adiposity in children? Internat J Ped Obesity, 2007, 2, p. 188-191.
23. Van CAUTER, E. Endocrine Physiology. In KRYGER, MH., ROTH, T., DEMENT, WC. (Eds), Principles and practice of sleep medicine. 4th ed, Philadelphia : Elsevier Saunders, 2005, p. 266-282.
24. KOTANI, K., SAKANE, N., SAIGA, K., et al. Serum adiponectin levels and lifestyle factors in Japanese men. Heart Vessel, 2007, 22, p. 291-296.
25. DIXON, JB., DIXON, ME., ANDERSON, ML., et al. Daytime sleepiness in the obese: not as simple as obstructive sleep apnea. Obesity, 2007, 15, p. 2504-2511.
26. ŠONKA, K. Poruchy dýchání vázané na spánek u dospělých. Prakt Lék, 2007, 87, s. 319-327.
27. PIPER, A., GRUNSTEIN, R. Current perspectives on the obesity hypoventilation syndrome. Curr Opinion Pulm Med, 2007, 13, p. 490-496.
28. JAVAHERI, S. Cardiovascular disorders. In KRYGER, MH., ROTH, T., DEMENT, WC. (Eds), Principles and practice of sleep medicine. 4th ed, Philadelphia : Elsevier Saunders, 2005, p. 1157-1160.
Podpořeno grantem MŠMT ME 949.