Spinální svalová atrofie patří mezi nejčastější příčiny úmrtí kojenců. Jaké možnosti léčby dnes existují?

25. 1. 2022 7:30
přidejte názor
Autor: Depositphotos

Mezi nejzávažnější vrozené degenerativní choroby patří spinální svalové atrofie, které způsobují postupný úbytek a ochabování kosterního svalstva. K manifestaci příznaků typicky dochází brzy po narození dítěte, ale existují i formy, které se poprvé projeví teprve v dospělosti. Léčba byla v minulosti pouze symptomatická, dnes je ovšem k dispozici i několik nově vyvinutých léků, které mohou progresi onemocnění zastavit.

Co je svalová atrofie?

Co se dozvíte v článku
  1. Co je svalová atrofie?
  2. Výskyt spinální svalové atrofie
  3. Příčiny SMA
  4. Jaké má spinální svalová atrofie příznaky?
  5. Klasifikace
  6. Diagnostika
  7. Spinální svalová atrofie: léčba

Jako spinální svalové atrofie či spinální muskulární atrofie (spinal muscular atrophy, SMA) lékaři označují klinicky heterogenní skupinu dědičných degenerativních onemocnění, která postihují alfa motoneurony předních rohů míšních a motorická jádra hlavových nervů. Důsledkem je postupné ubývání svalstva, což vede k omezení pacientových pohybových schopností.

Jedná se tedy o vrozená neuromuskulární onemocnění s progresivním průběhem, která negativně ovlivňují části nervového systému zodpovědné za spontánní pohyby svalů a způsobují ztrátu motorických neuronů. Po Duchennově svalové dystrofii momentálně SMA představuje druhé nejčastější neurosvalové onemocnění, které začíná v dětském věku. Také jde ale o jednu z nejčastějších příčin úmrtí kojenců na autozomálně recesivní onemocnění.

Co se týče označení spinální svalová atrofie, první část názvu odkazuje k tomu, že nervové buňky ovládající lidské svaly se nachází především v míše. Vzhledem k tomu, že SMA primárně ovlivňuje svalstvo, které nedostává signály od nervových buněk a nefunguje tak, jak by mělo, do názvu onemocnění byl přidán také výraz muskulární. Atrofie je pak lékařský termín pro zmenšování již vyvinutých orgánů (v tomto případě svalů).

Výskyt spinální svalové atrofie

SMA jsou poměrně vzácná onemocnění, která postihují jedno ze zhruba 6–10 000 živě narozených dětí. V České republice tak každoročně přijde na svět asi 10 dětí s touto diagnózou, přičemž momentálně na našem území žije odhadem 300 osob, u nichž se dané onemocnění projevilo. Od roku 2012 pak existuje registr pacientů s diagnózou SMA označovaný jako projekt REaDY (Registr svalových dystrofií). [1]

Příčiny SMA

Za rozvoj tohoto onemocnění je v 95 % případů zodpovědná kauzální mutace v SMN1 genu na chromozomu 5q, což se označuje také jako proximální autozomálně recesivní forma nemoci. Protein SMN (survival of motor neuron) je přitom produktem dvou různých genů, a to SMN1 (z 90 %) a SMN2 (pouze z 10 %) a je nezbytný pro správnou funkci motorických neuronů.

SMN1 je nepostradatelný gen, přičemž člověk potřebuje alespoň jednu jeho kopii k tomu, aby mohl jeho organismus normálně fungovat. Delece SMN1 genu přitom postihuje hlavně exon 7, ale někdy i 8. Gen SMN2 se pak blíží spíše centromeře (oblast na chromozomu, kde se dotýkají obě chromatidy). Jím tvořený protein sice jako prevence spinální svalové atrofie nestačí, ale postačuje k modifikaci fenotypu.

Nefunkčnost SMN1 genů a deficit bílkoviny SMN, která je společně s nejméně šesti dalšími proteiny součástí velkého makromolekulárního komplexu, mohou být zčásti kompenzovány SMN2 geny. Pokud jde o vzácné formy spinální svalové atrofie (formy, které nesouvisí s 5. chromozomem), za jejich rozvojem stojí mutace v genech, které se nachází vedle SMN genů.

Důležitou roli hraje při rozvoji spinální svalové atrofie dědičnost. Zatímco u základních tří typů SMA je dědičnost autozomálně recesivní (AR), u dalších forem nemoci může být také autozomálně dominantní (AD) nebo pohlavně vázaná na chromozom X. Kromě toho pak samozřejmě existuje i mutace de novo. [23]

Jaké má spinální svalová atrofie příznaky?

Projevy svalové atrofie mohou být velice různorodé. Vždy se liší v závislosti na tom, o jaký konkrétní typ onemocnění se jedná a jak závažná je jeho manifestace. Jak už ale samotný název onemocnění napovídá, u pacientů dochází vlivem deficitu SMN bílkoviny k úbytku a ochabování kosterního svalstva. Čím dříve se navíc nemoc objeví, tím více pak bývají pacientovy motorické funkce ovlivněny.

Nejvíce postiženy obvykle bývají svaly, které se nachází blízko středu těla. Jde tedy o svaly ramenní, svaly v horní části zad a na bocích nebo svaly stehenní. Pacienti navíc mohou pociťovat slabost v dolních a horních končetinách, takže pak často nejsou schopní se sami posadit, postavit nebo chodit. U těžších forem se kromě toho mohou objevit i spontánní pohyby jazyka.

Pokud nemoc zasáhne i dýchací svaly, u pacientů se rozvíjí polykací a respirační obtíže, což může vést až k úmrtí vlivem dechové nedostatečnosti. Kvůli ochabování zádového svalstva pak dochází také ke vzniku různých deformit páteře. Smyslové a duševní funkce nicméně zůstávají beze změny a děti postižené spinální svalovou atrofií tak mohou být velice chytré, ale typicky zcela nesoběstačné. [4]

Klasifikace

Spinální svalové atrofie představují skupinu klinicky i geneticky heterogenních chorob, které jsou vázané na dlouhé ramínko 5. chromozomu. Ačkoliv jsou ale všechny tyto nemoci důsledkem nedostatku SMN proteinu, jejich klinický obraz i průběh může být u jednotlivých pacientů velice individuální. Zatímco někdy se pak manifestuje spinální svalová atrofie u dětí, jindy se rozvine spinální svalová atrofie v dospělosti.

Lékaři proto rozlišují čtyři nebo pět základních forem daného onemocnění, a to hlavně podle toho, kdy se obtíže poprvé objeví, jakého motorického maxima pacienti dosáhnou a jakého průměrného věku se dožívají. Jedná se však o fenotypické spektrum, takže v rámci jedné formy onemocnění bývá závažnost obtíží značně variabilní.

Tabulka: typy spinální svalové atrofie [5]

Forma nemoci Počátek obtíží Dosažené motorické maximum Průměrný věk dožití
SMA 0 Prenatálně, příznaky již po narození Pacient není schopný se posadit Bez umělé plicní ventilace do 6. měsíce věku
SMA I (infantilní) Do 6. měsíce věku Pacient není schopný se posadit Bez umělé plicní ventilace do 2 let věku
SMA II (intermediální) Do 18. měsíce věku Pacient není schopný samostatné chůze V závislosti na léčbě zhruba 30–50 let
SMA III (juvenilní) Po 18. měsíci věku Pacient je schopný samostatné chůze pouze dočasně V závislosti na léčbě, často i normální věk dožití
SMA IV (adultní) V dospělosti Pacient je schopný samostatné chůze Normální věk dožití

SMA 0. typu

K manifestaci takzvané nulté formy spinální svalové atrofie dochází již v děloze, kdy může lékař u nenarozených dětí zaznamenat znatelně menší dechové objemy a také menší vitální kapacitu plic než u miminek s pozdějším nástupem daného onemocnění. Po porodu se pak objevují příznaky ventilační insuficience, dítě má problémy se sáním a pitím mateřského mléka a hrozí mu vznik bronchopneumonie. Průměrný věk dožití se v tomto případě pohybuje kolem 6–12 měsíců. [5, 6]

SMA I. typu

Nejčastější variantou spinální svalové atrofie, která je zároveň velice závažná a ve většině případů končí smrtí malého pacienta, je SMA I neboli akutní infantilní forma. Také se však můžete setkat s označením morbus Werdnig-Hoffmann I, jelikož první popisy progresivní spinální svalové atrofie publikovali roku 1891 G. Werdnig a o dva roky později J. Hoffmann.

Obtíže doprovázející spinální svalovou atrofii I. typu obvykle bývají patrné do 4–6 měsíců po narození dítěte, přičemž některé matky dokonce udávají snížené pohyby plodu v děloze. K typickým příznakům se řadí například hypotonie se svalovou slabostí, která bývá patrná prakticky hned, když miminko přijde na svět. Dítě pak leží v charakteristické „žabí“ poloze, dolní končetiny bývají odtažené od těla (abdukce) a jsou ohnuté v kyčelních a kolenních kloubech (flexe).

Převážná většina dětí sice po porodu dýchá spontánně, ale jejich pláč může být nápadně tichý. Slabé interkostální svaly se pak mohou projevit jako vpadávající mezižeberní prostory. Miminko navíc špatně drží hlavičku, přepadává dopředu na obličej a rozvíjí se u něj také kyfóza páteře. Motorický vývoj je pak celkově opožděný, patrné mohou být také fascikulace jazyka a nepříznivou prognostickou známkou je výskyt bulbárního syndromu.

Ke konci prvního roku života se typicky objevují také potíže s polykáním a příjmem potravy, takže je nutné začít se sondováním. Děti trpící SMA I. typu se nikdy nenaučí samostatně sedět ani stát, ačkoliv jejich mentální vývoj bývá zcela normální. Převážná většina z nich pak umírá do 18 měsíců života z důvodu respiračního selhání. Bez umělé plicní ventilace tyto děti obvykle nepřežijí 2 roky.

Rodina proto musí učinit zásadní rozhodnutí ohledně invazivity budoucí léčby. Zatímco ta neinvazivní je poskytována v rozsahu paliativní péče, jejímž cílem je zvýšit kvalitu života nemocných, invazivní symptomatická léčba spočívá v zavedení umělé plicní ventilace. Tento krok obvykle zásadně prodlouží věk pacientova dožití, a to klidně až do dospělosti.

Pokud se však rodina rozhodne pro invazivní léčbu, pacient bude již do konce života odkázán na plicní ventilaci a na neustálou pomoc druhých. S tím, jak nemoc postupuje, se prohlubuje motorický deficit, ale většina pacientů si zachová jemnou motoriku, takže mohou ovládat vozík nebo PC. Vzhledem k normálnímu intelektu mohou lidé se SMA I. typu normálně studovat. Obvykle ale musí postupem času podstoupit operaci skoliózy a bývá jim zavedena perkutánní gastrostomie. [7, 8]

SMA II. typu

Druhou nejčastější klinickou variantou nemoci je SMA II. typu, která je známá také jako chronická infantilní forma, intermediální forma nebo morbus Werdnig Hoffmann II. Její příznaky se začínají objevovat mezi 6. a 24. měsícem pacientova života, ale někdy to může být i dříve. V takových případech pak lékaři nejsou schopní klinickou formu spinální svalové atrofie jednoduše určit.

Svalová slabost je u pacientů trpících SMA II. typu obvykle symetrická a postihuje především proximální svaly horních a dolních končetin. Dříve se ovšem objevuje slabost svalů pánevních a teprve později bývají zasaženy svaly ramenního pletence. Dále bývá patrná hypotonie, u dětí je možné pozorovat jemný třes prstů a výjimkou není ani zpomalení či nepřítomnost reflexů.

Ačkoliv se postižené děti obvykle naučí sedět a mohou samy udělat i pár prvních krůčků, samostatné chůze bohužel schopné nejsou. Jejich obtíže totiž progredují a brzy je možné zaznamenat úpadek dosaženého motorického vývoje. Děti tak ztrácí schopnost napřímit se, stát i lézt. Kromě toho se začínají objevovat svalové kontraktury a rozvíjí se těžká kyfoskolióza.

Nemocní mívají normální intelekt, rychle se učí a často nachází způsoby, jak alespoň částečně svou svalovou slabost kompenzovat. Díky přetrvávající hybnosti horních končetin mohou ovládat elektrický vozík a samostatně se pohybovat. Pokud se jim dostane kvalitní zdravotnické péče, dožívají se zhruba 30–50 let. Příčinou úmrtí pak nejčastěji bývají respirační obtíže. [9, 10]

Potýká se vaše dítě se spinální svalovou atrofií?

SMA III. typu

Další variantou spinální svalové atrofie je takzvaná juvenilní forma, morbus Kugelberg-Welander či nemoc Wohlfartova-Kugelbergova-Welanderové, která o něco častěji postihuje chlapce. Její příznaky se poprvé objevují po prvním roce pacientova života, a to typicky v předškolním nebo školním věku. Obecně pak platí, že čím dříve k manifestaci obtíží dojde, tím závažnější dané onemocnění bude.

K prvotním projevům spinální svalové atrofie III. typu se řadí poruchy chůze, které souvisí s narůstající svalovou slabostí a s atrofiemi pletencového svalstva dolních končetin. Děti pak nemohou skákat a běhat jako jejich vrstevníci, mají potíže s chůzí do schodů nebo do kopce a později jim začíná činit problémy i vstávání ze země. Objevují se ale i kontraktury v oblasti lýtek.

Progrese periferní parézy je spíše pomalá, ale postupně se zhoršuje hybnost horních končetin a síla svalů na pacientově trupu bývá značně omezená. Mezi 20. a 40. rokem života se nemocní stávají imobilními. Skolióza ovšem typicky není tak výrazná jako v předchozích případech, a to díky dlouhodobé schopnosti chůze a pohybu.

Morbus Kugelberg-Welander nejvíce ze všech typů spinální svalové atrofie připomíná myopatický syndrom a někteří lidé tato onemocnění dokonce zaměňují. U těžších forem může svalová slabost, která tuto nemoc doprovází, vést až k respirační insuficienci, dysfagii (polykací obtíže) a dysartrii (porucha artikulace). Děti se však běžně dožívají dospělosti. [11, 12]

SMA IV. typu

Jako spinální svalová atrofie u dospělých či adultní forma se označuje SMA IV. typu, která se typicky manifestuje až po 35. roce pacientova života. Progrese onemocnění přitom může být rychlá, ale ve většině případů bývá spíše pomalejší. Pacienti si obvykle zachovávají schopnost chůze až do pozdního věku a skolióza, respirační či polykací obtíže bývají spíše vzácné. [13, 14]

Další varianty nemoci

V posledních desetiletích začali lékaři ze skupiny proximálních spinálních svalových atrofií vyčleňovat soubor atypických forem SMA bez vazby na mutaci SMN1 genu. Jde o klinicky i geneticky heterogenní seskupení nemocí, u nichž byly popsány všechny druhy dědičnosti (AR, AD, vázaná na chromozom X). Typická je přitom kombinace příznaků spinální svalové atrofie s jinými abnormalitami. Mezi zmiňované formy patří:

  • Kennedyho nemoc (SMA + bulbární příznaky),
  • skapuloperoneální SMA (heterogenní skupina),
  • SMA + kontraktury,
  • SMA + respirační nedostatečnost,
  • SMA + pontocerebelární hypoplazie. [15]

Diagnostika

Pro stanovení diagnózy spinální svalové atrofie je důležitá především anamnéza v kombinaci s posouzením pacientova klinického nálezu. Kromě toho se pak provádí také řada dalších testů, kam patří například:

  • laboratorní vyšetření (biochemická vyšetření) – může být patrná lehce zvýšená kreatinkináza (CK) v krvi pacienta,
  • EMG vyšetření – slouží k potvrzení periferní neurogenní léze v oblasti předních rohů míšních a k vyloučení jiných periferních neurogenních lézí,
  • molekulární genetické vyšetření – vyšetření delece 7. a 8. exonu SMN1 genu, které se používá pro potvrzení diagnózy i v rámci prenatální diagnostiky, a to pomocí PCR, MLPA, SMN region test KITu a dalších metod,
  • svalová biopsie – v současné době není příliš významná, ale používá se, když jsou lékaři na pochybách nebo při negativním genetickém vyšetření (hlavně u SMA III. typu),
  • metabolické vyšetření – mohou být patrné odchylky v oxidaci mastných kyselin,
  • kardiologické vyšetření – je možné odhalit známky přetížení pravé srdeční komory,
  • vyšetření dechových funkcí – měří se usilovná vitální kapacita (FVC), usilovně vydechnutý objem za první sekundu (FEV1), poměr FEV1/FVC, frekvence dýchání, dechový objem, minutový objem a maximální inspirační tlak,
  • celonoční spánková polysomnografie.

Mutace SMN1 genu způsobuje projevy spinální svalové atrofie, ale o fenotypu nic nevypovídá. Na ten může mít vliv například počet kopií SMN2 genu, ale také exprese dalších genů v dané oblasti. Zhruba 15 % populace žádný SMN2 gen nemá. U pacientů se SMA I. typu jsou však obvykle přítomné 1–2 kopie, u SMA II. typu jsou to 2–3 kopie a u SMA III. typu to bývají 3–4 kopie.

Ani počet kopií SMN2 genu však není jasným ukazatelem toho, o jaký fenotyp se jedná. Klinický typ spinální svalové atrofie tak sice nelze podle tohoto vodítka určit s absolutní jistotou, ale lékaři odhalili, že existuje spojitost mezi počtem kopií SMN2 genu (zjišťovaným metodou real-time PCR), množstvím produkovaného SMN proteinu a mírou postižení jednotlivých pacientů. [16, 17]

Spinální svalová atrofie: léčba

Ještě donedávna neexistovala žádná kauzální terapie, která by byla schopná odstranit příčinu i samotné onemocnění nebo alespoň zastavit jeho progresi, a pacienti tak měli k dispozici pouze terapii symptomatickou. O jedince trpící těžšími formami spinální svalové atrofie se přitom po celý život stará multidisciplinární tým odborníků a jsou odkázáni na péči druhé osoby.

Během posledních let však léčba spinální svalové atrofie prochází zásadními změnami a objevila se řada nových léků, které jsou schopné zastavit progresi onemocnění a pacientův zdravotní stav výrazně zlepšit. Ani ty ovšem nedokáží opravit již poškozené a odumřelé motoneurony. I dnes je tedy velice důležité včasné odhalení diagnózy a co nejrychlejší zahájení vhodné léčby.

V České republice je například možné podstoupit prenatální screening, který pomůže odhalit mutaci genů pro SMN ještě před narozením dítěte. V zahraničí se kromě toho provádí také novorozenecký screening na SMA, který je od ledna 2022 dostupný také na našem území. Ačkoliv jde o dobrovolný test, odborníci jednoznačně doporučují tuto možnost využít.

Po narození dítěte tak mohou maminky podepsat souhlas se screeningovým vyšetřením, které zkoumá, zda dítě trpí nějakou vážnou vrozenou nemocí. Kromě 18 dalších diagnóz, jako je například fenylketonurie či cystická fibróza, se tak nyní lékaři zaměřují také na odhalení spinální svalové atrofie (SMA) či těžké kombinované imunodeficience (SCID).

Odhalení spinální svalové atrofie v prvních dnech novorozencova života je naprosto zásadní pro včasné zahájení léčby. Nově dostupné léky jsou totiž v tomto případě účinné pouze tehdy, pokud jsou nasazeny ještě před manifestací prvotních příznaků nemoci. Taková léčba pak může předejít rozvoji nemoci nebo brzkému úmrtí pacienta. [18, 19]

Léky na spinální svalovou atrofii

V roce 2016 vědci vyvinuli léčivý přípravek s názvem Spinraza (Nusinersen), který patří do skupiny léčiv označovaných jako antisense oligonukleotidy. Jde o injekční roztok aplikovaný lumbální punkcí do bederní páteře, přičemž první tři dávky jsou podávány po 14 dnech, čtvrtá po měsíci a každá další pak s odstupem 4 měsíců. Aby byla tato léčba účinná, aplikace léku musí pokračovat do konce pacientova života.

Lék Spinraza se snaží „naučit“ SMN gen produkovat protein, kterého jinak mají pacienti trpící spinální svalovou atrofií nedostatek. Evropská léková agentura tento lék zaregistrovala v červnu 2017 a již v prosinci byl poprvé aplikován také v České republice. Léčba dospělých pak byla až na výjimku zahájena v dubnu 2020. Bezpečnost přípravku lékaři stále sledují, ale dvě nedávné studie jeho účinnost potvrzují. [20, 21, 22]

Druhým nově vyvinutým přípravkem je pak Zolgensma (onasemnogen abeparvovek), což je genetický lék, který byl roku 2019 schválen v USA pro léčbu dětí do dvou let a později získal povolení také v Japonsku. Pacientům se podává intravenózně jedna dávka tohoto léčiva, přičemž následuje dvouměsíční terapie kortikosteroidy.

V květnu 2020 pak přípravek Zolgensma obdržel podmínečnou registraci také od Evropské komise, takže bylo možné lék aplikovat také v rámci Evropské unie. V České republice byl roku 2020 tento lék mimořádně schválen pro 3 děti trpící spinální svalovou atrofií, které ještě nedosáhly 2 let, přičemž na základě zdravotních výsledků byl nakonec aplikován pouze dvěma z nich.

V prosinci 2020 pak VZP vyjednala s výrobcem léku Zolgensma výraznou slevu, a to kvůli hromadné objednávce pro 13 dětí, kterým byla jeho aplikace doporučena a které ho z časových důvodů nutně potřebovaly. Limit pro jeho podání byl v ČR totiž nastaven tak, že je možné lék aplikovat pouze dětem, které ještě nedosáhly tří let věku a zároveň váží méně než 13,5 kg. [23, 24, 25]

Kromě toho pak byl roku 2020 v USA schválen také přípravek s názvem Evrysdi s účinnou látkou risdiplamum, jenž funguje na podobném principu jako Spinraza. Evropskou komisí následně byla léčivá látka na doporučení Evropské lékové agentury schválena v březnu 2021. Je určena pro pacienty starší než 2 měsíce, u nichž se prokáže SMA typu I, II či III nebo s 1–4 kopiemi SMN2. [26, 27]

Zmiňovaná léčiva patří do skupiny medikamentů, které se označují jako orphan drugs neboli sirotčí léky. Ty se používají při léčbě vzácných onemocnění, jako je právě spinální svalová atrofie. Jsou ovšem velice drahé a za běžného stavu nedokáží výrobcům pokrýt vývoj. V USA byl proto roku 1983 vydán akt, jenž zvýhodňuje společnosti, které na výrobě takových léčiv pracují. Výzkum a vývoj sirotčích léků dnes ale podporuje i Evropská unie. [28]

Symptomatická terapie

Cílem léčby, která se v tomto případě řídí hlavně individuálním stavem konkrétního pacienta (věk, závažnost onemocnění, průběh nemoci), je alespoň částečně zmírnit projevy spinální svalové atrofie a zajistit tak pacientům lepší život. Důležitá je hlavně snaha předcházet kloubním kontrakturám, deformitám páteře a respirační nedostatečnosti.

Hlavní součástí léčby je vždy intenzivní rehabilitace a celková péče o pacientovo tělo. Lékaři se vždy snaží zabránit vzniku proleženin, skoliózy a osteoporózy, ale kromě toho je nutné soustředit se také na předcházení trávicím a dýchacím obtížím. Typicky se kombinují různé fyzioterapeutické metody, kondiční cvičení a cviky na neurofyziologickém základu. Patří sem hlavně:

  • Vojtova metoda,
  • aquaterapie,
  • ergoterapie,
  • elektroléčba,
  • hippoterapie,
  • senzomotorická stimulace.

K co nejdelšímu udržení hybnosti a zajištění vzpřímeného postoje mohou pomoci také různé pomůcky, jako jsou například ortézy, dlahy nebo korzety. Kromě toho bývá indikována také lázeňská péče či dechová rehabilitace. Dále by pak měli mít pacienti k dispozici kompenzační pomůcky, kam patří různé speciální sedačky, stendry nebo vozíky, ale i různé pomůcky do domácnosti. [29, 30]

U pacientů se známkami respirační insuficience je nutné včas indikovat neinvazivní podpůrnou plicní ventilaci, která může významně zlepšit jejich obtíže a částečně zpomalit progresi onemocnění. Pokud ovšem nemocného trápí vážné poruchy polykání nebo z nějakého důvodu nemůže využít neinvazivní ventilaci, je nutné přistoupit k invazivní umělé plicní ventilaci přes tracheostomickou kanylu. [31]

Součástí péče pak bývá také genetické poradenství či psychoterapie, která by měla být dostupná nejen postižené osobě, ale i jejím blízkým. V České republice také existuje síť neuromuskulárních center, která poskytují multidisciplinární péči. Více informací najdete v Neuromuskulární sekci internetových stránek České neurologické společnosti.

Zdroje: neurologiepropraxi.cz, solen.cz, smaci.cz, lekarske.slovniky.cz, healthline.com, nadejeprosofinku.cz, dumrodin.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?