Gaucherova choroba má tři různě závažné formy. Postihuje hlavně játra, slezinu a kostní dřeň

Co je Gaucherova choroba?

Jedná se o vzácnou dědičnou metabolickou poruchu, která patří mezi střídavé lyzozomální choroby. Rozvíjí se na základě genetického defektu lyzozomálního enzymu jménem glukocerebrosidáza (GBA), což vede k ukládání tukových částic v některých orgánech a ke snižování jejich funkce. Kromě toho se pak tukové látky ukládají také v kostní hmotě a kostní dřeni.

Své jméno získala Gaucherova choroba podle francouzského lékaře Phillipa Gauchera, který dané onemocnění jako student roku 1882 popsal u pacientky se zvětšenými játry a slezinou. V té době považoval daný problém za určitou formu rakoviny, což uvedl i do své doktorandské práce. Teprve roku 1965 se pak lékařům z National Institutes of Health (USA) podařilo odhalit pravou podstatu nemoci. Daný výzkum také položil základy pro vývoj enzymatické léčby. [1, 2, 3, 4]

Výskyt Gaucherovy choroby

Gaucherova choroba je poměrně vzácné onemocnění, které postihuje obě pohlaví. Více než 90 % nemocných se přitom potýká s typem I (non-neuropatická forma), který nejčastěji trápí východoevropské Židy, u nichž se incidence pohybuje kolem 1:500 až 1:2500. Zbylé dva typy nejsou asociovány s žádnou etnickou prevalencí, ale existuje subtyp třetí varianty, který se hojně vyskytuje ve švédském regionu Norbotten. [5, 6, 7, 8]

Příčiny Gaucherovy choroby

Ačkoliv v minulosti nebylo zcela jasné, jaký je mechanismus dané nemoci, dnes již lékaři vědí, že za rozvojem Gaucherovy choroby stojí nepřítomnost nebo nedostatečná funkce enzymu označovaného jako beta-glukocerebrosidáza (GBA). To následně způsobuje hromadění cerebrosidů, což jsou molekuly tuků, v buňkách retikuloendoteliálního systému (RES) a v kostní dřeni.

V lidském těle jsou přítomné buňky imunitní soustavy, kterým se odborně říká makrofágy. Ty pomáhají rozkládat některé části buněk, aby později mohly být znovu využity. K procesu obnovy přitom dochází v buněčných strukturách známých jako lyzozomy, které obsahují velké množství různých enzymů. Jedním z nich je pak i látka označovaná jako glukocerebrosidáza.

Glukocerebrosidáza je enzym, jenž katalyzuje hydrolýzu glukocerebrosidů (glykosylceramidů). Ty jsou za normálního stavu součástí membrán buněk a pomocí zmiňovaného enzymu dochází k jejich štěpení na glukózu a ceramid. Pokud je ovšem beta-glukocerebrosidáza nedostatečně aktivní (například vlivem deficitu nebo celkové absence), rozvíjí se u pacientů Gaucherova choroba.

V organismu pacientů se vlivem daného onemocnění začíná hromadit tuková látka glukocerebrosid, jejíž akumulace může způsobit poškození různých orgánů a celou řadu mírných i velice závažných potíží. Zůstává totiž uložena v lyzozomech, což vede ke zvětšování makrofágů, které pak nejsou schopné správně fungovat.

Makrofágy s přebytkem glukocerebrosidu si získaly pojmenování Gaucherovy buňky. Nejčastěji se vyskytují ve slezině, v játrech a v kostní dřeni, kde nahrazují zdravé buňky, což vede k narušení funkce daných orgánů. Kromě toho se ovšem Gaucherovy buňky mohou dostat i na jiná místa, přičemž vzácné se objevují třeba i v mozkové tkáni.

Pokud jde o to, proč u některých jedinců není beta-glukocerebrosidáza dostatečně aktivní nebo zcela chybí, příčinu je nutné hledat v genetickém defektu. Na vině jsou různé genetické mutace, ale za rozvoj Gaucherovy choroby může být zodpovědný i defekt aktivátoru, který beta-glukocerebrosidáza vyžaduje pro svou hydrolytickou funkci.

Dědičnost je v případě Gaucherovy choroby autosomálně recesivní. To znamená, že aby se nemoc u pacienta skutečně rozvinula, musí zdědit defektní geny GBA od obou rodičů. Kromě toho samozřejmě existují i takzvaní přenašeči s jedním změněným a druhým normálním genem GBA. U těch žádné příznaky daného onemocnění sice nepozorujeme, ale aniž by o tom věděli, mohou defektní geny předat svým potomkům. [9, 10, 11, 12, 13]

Formy nemoci

Gaucherova choroba je spojena s různým stupněm postižení. Zatímco u některých pacientů je nemoc mírná (někdy téměř asymptomatická) a objeví se teprve v dospělosti, u jiných bývají první příznaky daného onemocnění patrné velice brzy po narození a ohrožují nemocné na životě. Podle toho, jaké orgány jsou postiženy a jak se nemoc manifestuje, pak rozlišujeme následující formy:

• Non-neuropatická forma neboli viscerální forma (dříve typ I) – jde o nejběžnější variantu Gaucherovy choroby, která trápí pacienty všech věkových kategorií. Projevy se nicméně mohou případ od případu výrazně lišit, a to včetně jejich závažnosti a progrese. U některých pacientů jsou problémy patrné již v dětském věku, ale jiní si svých potíží všimnou až během dospělosti. Postiženy přitom bývají různé orgány včetně sleziny, jater, kostí nebo plic, ale daná varianta nezasahuje pacientův mozek.
• Akutní neuropatická forma neboli raná forma (dříve typ II) – jde o mnohem vzácnější variantu Gaucherovy choroby, která postihuje malé děti. Symptomy se u nich objevují krátce po narození. Kromě výše zmíněných problémů pak mohou zahrnovat i postižení mozku a nervového systému. Kvůli jejich závažnosti přitom bývá daná forma smrtelná a děti umírají mezi 2. a 3. rokem života.
• Chronická neuropatická forma neboli subakutní forma (dříve typ III) – také tento druh Gaucherovy choroby je poměrně vzácný, přičemž od varianty typu II se odlišuje pozdějším nástupem příznaků a pomalejším průběhem. Opět zde bývá postižen mozek a nervový systém, ale zdaleka ne tak výrazně jako u předchozí varianty. Klinický obraz je však poměrně variabilní a někdy připomíná typ I, což vede k záměnám. Nemocní se pak mohou dožít věku 30–40 let. [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]

Jaké má Gaucherova choroba příznaky?

Gaucherova choroba postihuje různé orgány, kam patří především slezina, játra a kostní dřeň. Na těchto místech se postupně hromadí makrofágy plné lipidů, které jsou známé jako Gaucherovy buňky, což vede k jejich poškození. Kromě toho ovšem mohou být zasaženy i další části těla, kam patří lymfatický systém, srdce, plíce, pokožka, oči a vzácně i mozek a nervová soustava.

Viscerální forma

Příznaky Gaucherovy choroby, které jsou způsobeny infiltrací jednotlivých orgánů makrofágy s přebytkem glukocerebrosidu, se v tomto případě mohou objevit v jakémkoliv věku a postupem času se obvykle zhoršují. Klinická manifestace přitom závisí na tom, jaké konkrétní orgány jsou u pacienta nejvíce zasaženy. Podle toho vypadají projevy Gaucherovy nemoci následovně:

• Slezina – už v raném dětství se u pacientů může projevit splenomegalie (zvětšení sleziny), což vede také k hypersplenismu (výrazně zvýšená funkce sleziny). Tento orgán pak vychytává jednotlivé druhy krvinek, jejichž hladina v krvi postupně klesá, zatímco krvetvorba v kostní dřeni naopak stoupá. Důsledkem je anémie, leukocytopenie a trombocytopenie. Zvětšená slezina také může narušovat příjem potravy a někdy se objevuje infarkt sleziny.
• Játra – k příznakům Gaucherovy choroby patří také hepatomegalie (zvětšení jater), navzdory které ovšem jen v některých případech dochází k portální hypertenzi a výskytu jícnových varixů. Narušení funkce jater se může projevit odchylkami v proteosyntéze a pacient může zaznamenat také fibrózu nebo cirhózu jater.
• Kostra – postižení kostní hmoty a dřeně se pojí s chronickými bolestmi kostí a kloubů, dochází k destrukci a kompresi těl obratlů, ale typické je také odvápňování (osteopenie a osteoporóza), které je příčinou zvýšeného vzniku těžkých a bolestivých zlomenin. Objevuje se také artritida nebo různé kostní deformity a kvůli poruše cirkulace může dojít k akutním či chronickým ischemiím. Gaucherova choroba ovšem může také omezit krevní zásobení kostí a přísun kyslíku, takže některé kosti částečně odumírají (osteonekróza).
• Plíce – pokud jsou postiženy také plíce, pacienti se potýkají s nepříjemným kašlem a mohou zaznamenat také recidivující pneumonie (zápaly plic).
• Pokožka – v některých případech se může objevit žluté zbarvení kůže a důsledkem Gaucherovy choroby bývá také hnědá pigmentace spojivky u dospělých (Pingueculae).
• Poruchy krvetvorby – pokles červených krvinek mívá na svědomí těžkou anémii, která se obvykle pojí s výraznou únavou. Kromě toho však mohou být zasaženy i krevní destičky, což napomáhá snazší tvorbě podlitin a k častému krvácení z nosu. Výjimkou pak není ani leukopenie, která je provázená častými infekcemi.
• Biochemické změny – nadměrná aktivita makrofágů má na svědomí také různé biochemické změny, jako je zvyšování koncentrace kyselé fosfatázy či angiotensin konvertujícího enzymu a výraznější aktivitu chitotriosidázy.

U starších pacientů je možné zaznamenat také vyšší výskyt maligních tumorů, jako je například myelom, hepatocelulární karcinom nebo non-Hodgkinův lymfom. Kromě toho se často potýkají s pulmonální hypertenzí, aniž by bylo jasné proč. Objeví-li se však první typ Gaucherovy choroby již v dětském věku, důsledkem bývá dystrofie a nízký vzrůst. Očekávaná střední délka života pak bývá oproti zdravé populaci zhruba o 9 let kratší.

Akutní neuropatická forma

Mnohem závažnější formou Gaucherovy choroby je takzvaná raná forma (typ II), která postihuje malé děti a bývá pro ně fatální. Příznaky se typicky začínají objevovat mezi 2. a 3. měsícem života a rychle progredují. Typické jsou hlavně problémy s příjmem potravy, vyklenutí břicha způsobené hepatosplenomegalií a velice časté infekce dýchacích cest.

Na rozdíl od předchozí varianty Gaucherovy nemoci bývá v tomto případě postižen také mozek a centrální nervový systém, což začíná být patrné hlavně ve druhém roce pacientova života. Kojenci postižení touto chorobou pak obvykle bývají spastičtí (v křeči), hypotoničtí (nízký svalový tonus) a opistotoničtí (obloukovité prohnutí těla dozadu), ale křečovité záchvaty jsou spíše ojedinělé.

Kromě toho se k charakteristickým projevům druhého typu Gaucherovy choroby řadí také dysfagie (polykací obtíže), stridor (patologický poslechový nález) a ochrnutí očních svalů. Pacienti často šilhají, trápí je ztuhlost končetin a křeče žvýkacích svalů nebo u nich dochází k abnormálnímu ohýbání krku (retroflexe). Zároveň neprospívají a nepřibírají na váze tak, jak by měli.

Nemoc velice rychle postupuje a ve finálním stádiu pacienti zažívají těžkou kachexii (fyzickou slabost a ztrátu svalové hmoty), kontrakturu kloubů a infekce, které jsou odolné vůči jakékoliv nasazené léčbě. Tuto mimořádně závažnou formu Gaucherovy choroby ovšem nelze léčit a k úmrtí pak dochází nejčastěji mezi 2. a 3. rokem života. 

Existuje navíc i závažná forma, která bývá spojována s hydrocefalem, zákalem rohovky, deformovanými prsty na nohou, gastroezofageálním refluxem a fibrózním ztluštěním slezinných i jaterních pouzder. Těžce postižení novorozenci mohou vykazovat také kožní abnormality a generalizovaný otok (hydrops), přičemž obvykle umírají během prvních týdnů života.

Chronická neuropatická forma

Tato varianta nemoci se částečně podobá akutní neuropatické formě, ale mívá pozdější nástup a pomalejší průběh. Její projevy jsou navíc velice variabilní, což poukazuje na výraznou heterogenitu uvnitř skupiny. Kromě projevů prvního typu Gaucherovy choroby se u pacientů přitom stejně jako u druhého typu objevují rovněž příznaky postižení mozku a CNS.

V období mezi 2. a 3. rokem života se malí pacienti často potýkají s horečkou nejasného původu. Kromě toho pak dochází také ke zvětšení jater a sleziny, což nemocným způsobuje silné bolesti břicha, a výjimkou není ani zvýšená krvácivost. Vlivem infiltrace kostní dřeně se navíc přidává také pancytopenie.

Mezi další projevy chronické neuropatické formy Gaucherovy choroby patří také mentální retardace, nápadné chování, choreoatetóza nebo křečové záchvaty. Pacienti se ovšem často potýkají i s nystagmem (kmitavý pohyb očních bulbů), mají potíže s pohybem očí ze strany na stranu a typická je také vertikální paréza pohledu.

Postupem času se nemocní stávají více spastickými a je možné pozorovat myoklonické záchvaty, které někdy vyústí v demenci. U mnoha z nich se později rozvíjí také plicní onemocnění a častý je i výskyt Parkinsonovy choroby. Vzhledem v různorodosti klinických projevů pak někteří pacienti umírají jako mladiství nebo během rané dospělosti (kolem 20 let věku), zatímco jiní se mohou dožít věku 30–40 let. [21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28]

Gaucherova choroba diagnostika

Pokud lékaři pojmou podezření na to, že by za pacientovy problémy mohla být zodpovědná právě Gaucherova choroba, je nutné provést měření aktivity beta-glukocerebrosidázy v leukocytech (jde o krevní test BGL). Kromě toho je možné přistoupit také k vyšetření DNA, které může odhalit konkrétní mutaci genu kódujícího zmiňovaný enzym a je schopné detekovat i přenašeče.

Jelikož je Gaucherova choroba poměrně vzácná, mnozí lékaři se s tímto onemocněním dosud nesetkali, takže je tato varianta často ani nenapadne. Protože bývají postiženy různé části těla, stává se, že pacienti bývají léčeni samostatně různými odborníky, aniž by je napadlo zvážit možnost jediného celkového onemocnění.

Příznaky Gaucherovy choroby jsou navíc velice variabilní a četné, takže se typicky připisují běžnějším nemocem (například artritida, růstové bolesti nebo leukémie). Někdy proto trvá měsíce nebo dokonce roky, než se podaří stanovit správnou diagnózu. Čím dříve se ovšem podaří nemoc odhalit, tím dříve mohou lékaři nasadit potřebnou léčbu, která může pacientovi výrazně ulevit.

U lidí trpících Gaucherovou chorobou se pak většinou vyžaduje pravidelné testování, které pomáhá sledovat vývoj nemoci a soustředí se na některé běžné potíže. K prováděným vyšetřením patří například:

• krevní testy,
• testy na vyšetření plic,
• rentgen – měření hustoty kostí,
• magnetická rezonance – kontrola sleziny, jater a kostní dřeně,
• zobrazovací vyšetření mozku.

Kromě těchto testů je možné podstoupit také genetický screening, což se provádí ve chvíli, kdy se partneři rozhodnou založit rodinu. Doporučuje se to například v případě, kdy je jeden z nich aškenázského židovského původu nebo má Gaucherovu chorobu v rodinné anamnéze. Dále pak existuje i prenatální testování, pomocí kterého se dá zjistit riziko ohrožení plodu. [29, 30, 31, 32, 33, 34, 35]

Léčba Gaucherovy choroby

Přestože se Gaucherova choroba nedá zcela vyléčit, moderní medicína odhalila několik terapeutických možností, které dokáží potlačit jednotlivé projevy nemoci i možné komplikace. Cílem je také zlepšit kvalitu života pacientů, kteří díky léčbě budou schopní vykonávat běžné každodenní činnosti, a umožnit dětem, aby se správně vyvíjely a rostly.

Jelikož existuje několik typů Gaucherovy choroby, léčba musí být samozřejmě individuální. Non-neuropatickou variantu (typ I) lékaři považují za léčitelnou, jelikož nezahrnuje neurologické potíže. Chronická neuropatická forma (typ III) je také léčitelná, ačkoliv je zde postižen mozek a CNS, jelikož příznaky progredují poměrně pomalu. Akutní neuropatická forma (typ II) se však momentálně léčit nedá, a to kvůli rychle postupujícímu a nevratnému poškození mozku v dětském věku.

Enzymová substituční terapie (ERT)

Na počátku 90. let 20. století se objevila účinná léčba Gaucherovy choroby prostřednictvím intravenózního podávání enzymu glukocerebrosidázy. Tento způsob funguje u pacientů s typem I a III, kterým pomáhá v těle odbourat přebytek nahromaděných glukocerebrosidů. Infuze se podávají zhruba každé dva týdny, a to obvykle v nemocnici nebo ve specializovaném centru. Ke schváleným léčivům patří imigluceráza (Cerezyme), velagluceráza alfa (VPRIV) a taligluceráza (Elelyso).

Substrát redukční terapie (SRT)

Další možností léčby Gaucherovy choroby je pak substrát redukční terapie, která spočívá v každodenním užívání tablet (perorální podání). Ty snižují množství produkovaných glukocerebrosidů, což by mělo nemocnému ulevit od potíží, přičemž k dispozici jsou léky eliglustat (Cerdelga) a imiglustat (Zavesca). Daná terapie ovšem není vhodná pro děti a dospívající, těhotné či kojící ženy, starší pacienty a osoby se závažným onemocněním ledvin a jater.

Další možnosti léčby

Postiženým jedincům a jejich rodinám se obvykle doporučuje vyzkoušet genetické poradenství. Další možnosti léčby jsou pak většinou pouze symptomatické a podpůrné. Silné bolesti kostí je někdy možné řešit podáváním kortikoidů a někdy se užívají léky na osteoporózu. Kromě toho může pacient trpící anémií a krvácením dostávat krevní transfuze.

V některých případech se pak přistupuje k transplantaci kostní dřeně a pacient může dostat kloubní náhradu, což by mu mělo ulevit od chronické bolesti a obnovit funkci kloubu. Dříve se prováděla také splenektomie (odstranění sleziny), ale dnes již nebývá indikována kvůli tomu, že zvyšuje riziko pulmonální hypertenze. [36, 37, 38, 39, 40, 41, 42]

Zdroje: wikiskripta.eu, cs.medlicker.com, sdruzenimeta.cz, spravnadiagnoza.cz, stefajir.cz, rehabilitace.info, mayoclinic.org, hopkinsmedicine.org, my.clevelandclinic.org, rarediseases.org, ncbi.nlm.nih.gov, medlineplus.gov