Myelodysplastický syndrom trápí hlavně starší pacienty. Může se rozvinout do akutní myeloidní leukémie

Co je myelodysplastický syndrom?

Jako myelodysplastický syndrom (MDS) se označuje heterogenní skupina chronických chorob, které se vyznačují klonální poruchou krvetvorby. Důvodem je mutace pluripotentní kmenové buňky způsobující narušení její diferenciace, což vede k tvorbě patologického klonu buněk jedné nebo více krevních řad. U některých pacientů pak může nemoc přejít do akutní myeloidní leukémie.

V minulosti se tomuto onemocnění říkalo také preleukémie, doutnající leukémie nebo oligoblastická leukémie, což pomáhalo vyjádřit riziko vzniku dalších potíží. Později se ale ukázalo, že část pacientů trpících myelodysplastickým syndromem do stádia leukémie nikdy nedospěje, a proto se v 70. letech 19. století terminologie změnila.

Označení myelodysplastický syndrom plně odpovídá tomu, co daná nemoc v pacientově organismu způsobuje. Charakteristickým znakem tohoto problému je totiž nedostatečná dysplastická krvetvorba, která se projevuje periferní cytopenií. K dalším projevům se pak řadí nestandardní tvar a narušená funkčnost krvinek, což lékaři označují termínem dysplazie. [1, 2, 3, 4]

Mechanismus nemoci

Myelodysplastický syndrom patří mezi klonální onemocnění kostní dřeně. Ta u zdravých pacientů produkuje krevní buňky, konkrétně červené krvinky (erytrocyty), bílé krvinky (leukocyty) a krevní destičky (trombocyty), které vycházejí ze stejné kmenové (zárodečné) buňky. Kromě toho zde pak samozřejmě vznikají i nezralé krvinky (blasty), které postupně dozrávají v plně funkční krevní buňky.

V případě jedinců trpících MDS jsou však kmenové buňky poškozené. Dochází k jejich akumulaci v kostní dřeni, kde je možné pozorovat nadbytek blastů, ale mohou mít také zkrácenou životnost, takže zaniknou dříve, než stihnou být uvolněny do oběhu. Tam tedy chybí zralé krvinky, což označujeme jako cytopenie (monocytopenie, bicytopenie, pancytopenie).

K typickým příznakům myelodysplastického syndromu se tedy řadí různé vzájemné kombinace anémie (nižší počet červených krvinek), leukopenie (nižší počet bílých krvinek) a trombocytopenie (nižší počet krevních destiček). Určitá část ostatních krevních buněk pak vykazuje vzhledové a funkční abnormality, což jsou takzvané dysplastické změny.

Dysplastické změny v kostní dřeni, která může být normální, hypercelulární i hypocelulární, mohou postihnout pouze jednu buněčnou linii, ale také větší množství těchto linií. Právě z toho důvodu je možné v krevním obraze pozorovat různý stupeň a kombinace cytopenie. Typický je přitom nepoměr mezi buněčně bohatou kostní dření a nedostatkem krevních elementů v periferní krvi. [5, 6, 7, 8]

Výskyt myelodysplastického syndromu

S tímto onemocněním se dnes potýkají převážně starší pacienti, zatímco výskyt u osob mladších 40 let je spíše vzácný (ale tato nemoc se jim samozřejmě úplně nevyhýbá). Obecně se incidence myelodysplastického syndromu pohybuje kolem 5 nemocných na 100 000 obyvatel za jeden kalendářní rok. Vždy je ale dobré vzít v potaz také věk pacientů.

V případě jedinců po sedmdesátce se jedná zhruba o 26 případů na 100 000 obyvatel za rok a u pacientů starších 80 let se incidence zvyšuje dokonce na 48 postižených na 100 000 obyvatel za rok. Jelikož postupně dochází ke stárnutí populace, lékaři očekávají, že se prevalence myelodysplastického syndromu v budoucnu ještě zvýší. [9, 10, 11, 12]

Jaké má myelodysplastický syndrom příčiny?

Stejně jako u řady dalších onkohematologických chorob si lékaři ani v tomto případě nejsou zcela jistí, jak daný problém vlastně vzniká. Tato klonální porucha myeloidních kmenových buněk se nicméně může objevit de novo, ale existuje i sekundární myelodysplastický syndrom, jenž doprovází různé varianty poškození kostní dřeně. Není-li vyvolávající příčina známá, hovoříme o primárním myelodysplastickém syndromu.

Lékaři předpokládají, že u pacientů s MDS probíhá vícestupňový proces onkogeneze, během kterého je pluripotentní kmenová buňka vystavována vlivu mutagenů. Ty mají na svědomí poruchu jejího genetického materiálu, přičemž výsledkem je narušená apoptóza a diferenciace, což vede k tvorbě morfologicky i funkčně abnormálních buněk. Nepoměr mezi bohatou kostní dření a chudou periferní krví je přitom způsoben předčasnou apoptózou krvetvorných buněk (programovaná buněčná smrt).

Díky poznatkům z posledních let a rychlému genovému sekvenování se přitom podařilo identifikovat nejběžnější mutace, které je možné u pacientů s myelodysplastickým syndromem pozorovat. K těm nejčastějším patří mutace SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53 a EZH2. Tyto mutace pak korelují s různými projevy MDS, jako je závažnost cytopenií nebo procento blastů.

Sekundární MDS pak vzniká u predisponovaných osob vlivem působení různých činitelů, jako jsou například chemoterapeutické látky (v rámci chemoterapie) nebo ozařování (radioterapie). Na rozvoji daného onemocnění se ovšem mohou podílet také některé viry, toxiny a mutageny (například benzen, pesticidy, insekticidy, rozpouštědla), jejichž přítomnost v organismu způsobí mutaci kmenové krvetvorné buňky spolu s defektní imunitní odpovědí, což vede k apoptóze. [13, 14, 15, 16, 17]

Jaké má myelodysplastický syndrom příznaky?

Klinický obraz myelodysplastického syndromu je kvůli heterogenitě dané choroby poměrně variabilní. U některých pacientů tedy může být nemoc dlouhodobě stabilní a doprovází ji pouze mírné projevy, zatímco jiní se potýkají se závažnějšími problémy a jejich stav vyžaduje intenzivní léčbu. Další pak mohou velmi rychle dospět až do stádia akutní myeloidní leukémie.

Mezi nejčastější projevy myelodysplastického syndromu patří anémie a anemický syndrom, přičemž zhruba u 80 % nemocných je možné pozorovat hodnotu hemoglobinu nižší než 100 g/l. Že je něco v nepořádku, obvykle signalizují pocity únavy a slabosti, omezená výkonnost, bolesti hlavy nebo závratě. Kromě toho se však mohou dostavit také palpitace, bolest na hrudi a dušnost.

Asi 25–30 % pacientů se potýká s leukopenií, která má na svědomí imunodeficienci neboli neschopnost organismu vyvinout dostatečnou imunitní reakci. Z toho důvodu jsou pak nemocní více ohroženi rozvojem opakovaných virových a bakteriálních infekcí. Konkrétně se může jednat třeba o zápaly plic nebo třeba o různé záněty močových cest.

U 10 % pacientů se navíc projeví trombocytopenie, která se manifestuje výrazně zhoršenou krevní srážlivostí. S tím souvisí i různé krvácivé projevy na pokožce nebo sliznicích (petechie, sufuze), snadná tvorba modřin, časté krvácení z nosu a metroragie neboli krvácení z ženských pohlavních orgánů mimo pravidelný menstruační cyklus. Objevuje se ovšem i krvácení z gastrointestinálního traktu nebo závažné krvácení do mozku.

Část nemocných může zaznamenat i různé autoimunitní potíže, kam patří především zánět pohrudnice (pleuritida), zánět osrdečníku (perikarditida), artritida, neuropatie nebo třeba zánětlivé onemocnění svalů (myozitida). S tím pak samozřejmě souvisí různé doprovodné projevy. U řady nemocných navíc dochází ke zvětšení jater nebo ke zvětšení sleziny.

Že se pacient, jenž subjektivně nepociťuje žádné velké zdravotní obtíže, potýká s myelodysplastickým syndromem, se v některých případech podaří odhalit náhodně, a to prostřednictvím krevního obrazu zhotoveného například v rámci preventivní prohlídky. Jindy však na problém upozorní infekce, krvácivé stavy nebo transformace nemoci v akutní leukémii. [18, 19, 20, 21, 22, 23]

Jaké má myelodysplastický syndrom druhy?

V běžné klinické praxi se obvykle používá jednoduché dělení na případy myelodysplastického syndromu s nízkým či středním rizikem a případy s vysokým rizikem. Kromě toho pak lékaři hovoří také o chorobě v počáteční fázi, nebo naopak o pokročilém stádiu daného onemocnění. Dnes ovšem existují i různé klasifikační systémy, kterými je možné se řídit.

Prvním pokusem o přesnější definování a rozčlenění myelodysplastického syndromu se stala FAB klasifikace z roku 1982 (francouzsko-americko-britská), která je založená na morfologických kritériích.  Zde je definováno 5 hlavních subtypů MDS, k čemuž se běžně přidává také šestý subtyp. Vypadají následovně:

• refrakterní anémie (RA),
• refrakterní anémie s nadbytkem blastů (RAEB),
• refrakterní anémie s nadbytkem blastů v transformaci (RAEB-T),
• refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty (RARS),
• chronická myelo-monocytová leukémie (CMML),
• akutní myeloidní leukémie (AML).

FAB klasifikace se používá dodnes, přestože ji nahradila novější WHO klasifikace sestavená Světovou zdravotnickou organizací. Ta byla několikrát revidována, aby pomohla doplnit původní verze o nové vědecké poznatky (klinické i laboratorní). Zároveň zpřesňuje diagnostická kritéria, rozlišuje diagnostické a prognostické parametry a pomáhá lékařům v běžné klinické praxi.

Poslední WHO klasifikace pochází z roku 2022. Zahrnuje mutace genů s prognostickým významem (SF3B1 a TP53) a některé prognosticky významné skupiny vyděluje jako samostatné jednotky. Kromě toho se objevila také Klasifikace MDS na základě mezinárodního konsensu odborníků (ICC), kde jsou zahrnuty i cytogenetické a molekulárně genetické nálezy.

MDS s definovanou genetickou abnormalitou:

• MDS s nízkým počtem blastů a izolovanou delecí 5q,
• MDS s nízkým počtem blastů a mutací SF3B1,
• MDS s bilalelickou inaktivací TP53.

MDS morfologicky definovaný:

• MDS s nízkým počtem blastů (MDS-LB),
• MDS hypoplastický (MDS-h),
• MDS s nadbytkem blastů (MDS-IB) – MDS-IB1 a MDS-IB2,
• MDS s fibrózou (MDS-F).

Myelodysplastický syndrom byl také přejmenován na myelodysplastickou neoplazii, přestože zkratka MDS byla zachována, a do klasifikace byly zahrnuty prekurzorové léze. [24, 25, 26, 27, 28]

Diagnostika myelodysplastického syndromu

Protože neexistuje jediný typický klinický obraz dané nemoci, někdy může být pro myelodysplastický syndrom diagnostika velmi obtížná. Důležité je, aby lékař pečlivě odebral pacientovu anamnézu a doplnil ji také o podrobné fyzikální vyšetření a doprovodné testy. Cílem je odlišit MDS od jiných chorob s podobnými příznaky, klasifikovat ho, určit vhodnou léčbu a zhodnotit prognózu.

Základním laboratorním testem je v tomto případě vyšetření krevního obrazu s manuálním diferenciálním rozpočtem. Je nutné stanovit počet jednotlivých krevních buněk, zkontrolovat jejich velikost a tvar. To je doplněno také o biochemická vyšetření, jejichž výsledky lékaře informují o fungování ledvin, jater a endokrinních orgánů. Kromě toho se zkoumá i hladina kyseliny listové, železa, vitamínu B12 a erytropoetinu.

Dalším základním testem je potom vyšetření kostní dřeně, které se provádí, pokud krevní obraz prokáže chudokrevnost. Pomáhá odhalit abnormality ve vývoji buněk krvetvorby a umožňuje provést odběry k diagnostice chromozomálních odchylek. Kromě toho se odebírá také vzorek krve, jenž stanoví imunofenotypizační rozpočet jednotlivých krvinek.

Vzorky kostní dřeně se odebírají aspirací při sternální punkci nebo při trepanobiopsii, která se pojí s odběrem válečku kosti z hřebene kosti kyčelní. Druhá varianta přitom na rozdíl od té první umožňuje zhodnotit dřeňovou buněčnost a morfologii megakaryocytů, stanovit množství retukulinových či kolagenových vláken a také odhalit počet blastických elementů v kostní dřeni.

Cytogenetické vyšetření vzorků kostní dřeně přináší lékařům zásadní diagnostické a prognostické informace. Zhruba u 50–60 % nemocných je totiž možné pozorovat chromozomální abnormality, jako je například delece 5q, delece 7q, trizomie chromozomu 8, delece 20q či monozomie chromozomu 7. Používá se například cytogenetická analýza 20 buněk v metafázi nebo metoda FISH.

K dalším používaným vyšetřením se řadí například průtoková cytometrie (flow cytometrie) nebo vyšetření mutace tumor supresorického genu TP53. Mezi doplňkové testy je pak možné zařadit virologická vyšetření, koagulační vyšetření, imunohematologické vyšetření, testy na PNH nebo molekulárně genetické vyšetření. [29, 30, 31, 32]

Léčba myelodysplastického syndromu

Pacienti, u nichž se daný problém objeví, se nejvíce zajímají o to, jaká existuje pro myelodysplastický syndrom léčba a co mohou udělat, aby se cítili lépe. Terapie přitom vždy závisí na několika různých faktorech, jako je například aktuální stádium nemoci, intenzita jednotlivých projevů, celkový zdravotní stav a věk pacienta nebo třeba prognóza nemoci.

Pacienti s nízkým a středním rizikem

V případě nemocných s nízkým nebo středním rizikem někdy stačí pouze důkladné sledování bez jakékoliv terapie, ale to platí jenom pro osoby asymptomatické s nezávažnou cytopenií. Všem ostatním by měla být poskytnuta dostatečná podpůrná péče. Ta může vypadat třeba následovně:

• podávání antibiotik či antimykotik – jelikož se pacienti trpící MDS potýkají s imunodeficitem, mohou je snadno postihnout různé infekce (včetně těch plísňových, virových či parazitárních), a proto se lékaři soustředí na přeléčení antibiotiky, antimykotiky nebo případně virostatiky,
• transfuze červených krvinek – jde o substituční terapii zmírňující příznaky chudokrevnosti, jako je dušnost nebo zvýšená únava,
• transfuze krevních destiček – tato substituční terapie snižuje četnost a intenzitu nepříjemných krvácivých projevů,
• chelatační léčba – u nemocných dlouhodobě podstupujících transfuzní léčbu může docházet ke kumulaci železa, které se ukládá v játrech a srdci, což může dané orgány poškodit, a proto se v daném případě aplikují léky známé jako cheláty, které na sebe železo váží,
• podávání růstových faktorů krvetvorby – sem patří například erytropoetin (povzbuzuje kostní dřeň k tvorbě červených krvinek), filgrastim (faktor stimulující kolonii granulocytů a faktor stimulující kolonii makrofágů granulocytů) nebo romiplostim (stimuluje tvorbu krevních destiček).

Další možností léčby je imunosupresivní terapie, která se používá u pacientů s cytopenií, u nichž není možné přistoupit k transplantaci krvetvorných buněk či podávání růstových faktorů. Jde například o jedince s hypoplastickou formou myelodysplastického syndromu nebo o pacienty s přítomností PNH klonu. Aplikuje se antithymocytární globulin a cyklosporin, někdy pak v kombinaci s kortikoidy.

Kromě toho v některých případech přistupuje také k imunomodulační terapii, kde se využívá lenalidomid. Ten je vhodný například u pacientů s myelodysplastickým syndromem s izolovanou delecí 5q. Může snížit jejich závislost na transfuzní terapii. U mladších pacientů s MDS s těžkou cytopenií, hypoplazií nebo fibrózou kostní dřeně či u sekundární MDS po léčbě chemoterapií a radioterapií pak může být indikována také alogenní transplantace krvetvorných buněk.

Pacienti s vysokým rizikem

U nemocných, kde hrozí vyšší riziko přechodu myelodysplastického syndromu do akutní myeloidní leukémie, je nutné zvážit indukční chemoterapii. Ta pomáhá zbavit organismus myelodysplastických buněk, což se používá například v případě pacientů mladších 65 let, kteří mají v kostní dřeni více než 10 % blastů a neobjevily se u nich zároveň žádné vážné komorbidity.

Důležité je ovšem vědět, že indukční chemoterapie mívá mnoho nežádoucích účinků, kam kromě ztráty vlasů patří také nevolnosti, zvracení, průjem nebo třeba vznik slizničních defektů v oblasti úst. Nemocní jsou také mnohem náchylnější k rozvoji bakteriálních a plísňových infekcí, a proto musí užívat antibiotika či antimykotika. Kromě toho stále podstupují substituční léčbu transfuzemi.

Další variantou jsou pak novější preparáty v podobě hypometylačních látek a inhibitorů histon deacetázy. Jedná se například o azacytidin, jenž snižuje metylaci DNA, aktivuje supresory nádorů v MDS a potlačuje vlastní proces MDS. Cílem léčby je v tomto případě zmírnění závislosti na transfuzích, snížení počtu nezralých buněk a stabilizace nemoci.

Jediným způsobem, jak myelodysplastický syndrom vyléčit, je v současné době alogenní transplantace krvetvorných buněk. Tato metoda je vyhrazena hlavně pro pacienty mladší 65 let, u nichž nejsou patrné žádné závažné přidružené choroby, ale v kostní dřeni se nachází více než 10 % blastů. Samozřejmostí je pak dostupnost vhodného dárce.

Samotné transplantaci krve nebo dřeně předchází krátká protirakovinná chemoterapie. Intenzivní variantou je myeloablativní chemoterapie, kdy se nevratně likvidují buňky kostní dřeně, zatímco méně intenzivní je nemyeloablativní chemoterapie. Přestože tato léčba může pacienta zcela zbavit myelodysplastického syndromu, je bohužel vhodná pouze pro malé procento nemocných.

Historickou alternativou léčby u pacientů s myelodysplastickým syndromem je také nízkodávkovaná chemoterapie, která je ovšem úspěšná pouze u 10–15 % nemocných. V současné době se tedy využívá hlavně s paliativním záměrem, a to konkrétně u osob s rezistencí na hypometylační preparáty. [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39]

Jakou má myelodysplastický syndrom prognózu?

Choroby ukrývající se pod souhrnným označením myelodysplastický syndrom mohou mít variabilní klinický průběh a jejich projevy se vyznačují odlišnou intenzitou. Část pacientů je výrazně ohrožena přechodem do akutní myeloidní leukémie, zatímco jiní jsou mnohem náchylnější k rozvoji různých infekcí nebo krvácivých projevů a další se stanou závislými na transfuzní terapii.

Lidé se proto snaží najít ukazatele, pomocí kterých by se dal nějakým způsobem určit předpokládaný průběh onemocnění a které by pomohly stanovit riziko přechodu choroby do akutní myeloidní leukémie. K tomu slouží například klasifikace MDS, které pacienty rozdělují do skupin z pohledu diagnostiky i prognózy.

Mezi významné prognostické faktory se pak řadí také konvenční cytogenetické vyšetření, zjištění karyotypu a chromozomálních abnormalit, určení počtu blastů v kostní dřeni a odhalení veškerých cytopenií. Se všemi těmito parametry pracuje IPSS, což je Mezinárodní prognostický index, díky kterému je možné rozčlenit pacienty s MDS do skupin s nízkým, středním (I či II) a vysokým rizikem.

Dále pak existuje ještě skórovací systém WPSS neboli WHO-based Prognostic Scoring Systém, jenž navíc hodnotí také závislost na pravidelných transfuzích červených krvinek. Někdy se pak zohledňují i další ukazatele, jako jsou parametry krevního obrazu, věk a pohlaví pacienta, vyplavování blastů a podobně. [40, 41, 42, 43, 44, 45]

Zdroje: internimedicina.cz, linkos.cz, onkologiecs.cz, wikiskripta.eu, stefajir.cz, fnhk.cz, labtestsonline.cz, ncbi.nlm.nih.gov, cancer.org, my.clevelandclinic.org, mds-foundation.org, mayoclinic.org, hematology.cz, mll.com