Chronická myeloidní leukémie je důsledkem získané genetické mutace. Její průběh bývá pozvolný

Co je leukémie?

Jde o heterogenní skupinu zhoubných nádorových onemocnění krve a kostní dřeně, v jejichž důsledku dochází ke zmnožením bílých krvinek (leukocytů), které jsou nezralé a nejsou tím pádem schopné plnit svou normální funkci. Hromadí se pak nejen v kostní dřeni, ale ve zvýšeném množství se vyplavují také do periferní krve a ukládají se v okolních orgánech, takže je zasažen prakticky celý organismus.

Nezávisle na sobě leukémii poprvé rozpoznali roku 1845 dva vědci, a to konkrétně John Hughes Bennet a Rudolf Virchow. Oba popisovali případy pacientů, kteří měli „bílou krev“, ale zatímco první hovořil o tomto zdravotním problému jako o „leukémii“, druhý toto onemocnění nazval „leukocytémií“. Jakou roli zde hraje kostní dřeň, se však podařilo odhalit až o 30 let později.

Lidé často leukémii zjednodušeně popisují jako rakovinu krve nebo rakovinu bílých krvinek. Název těchto onemocnění přitom vychází z řeckého slova leukos, které v překladu znamená bílý, a koncovky –emie, jež naznačuje přítomnost nějaké látky v pacientově krvi. Protože se v tomto případě jedná o zmnožené nezdravé leukocyty, někdy se pro leukémii používá pojmenování bílá nemoc či bělokrevnost. [1]

Jak vzniká leukémie?

Většina krevních buněk se tvoří v kostní dřeni, což je houbovitá tkáň, která vyplňuje dutiny některých dlouhých kostí, jako je pánev, hrudní kost nebo lebka, a nachází se i v prostorách mezi trámci spongiosy. Lékaři rozlišují tři různé typy kostní dřeně, a to konkrétně červenou, žlutou a šedou. Za normální situace pak kostní dřeň produkuje tři základní druhy krvinek. Sem patří:

• červené krvinky (erytrocyty) – pomocí hemoglobinu se starají o rozvádění kyslíku z plic do jednotlivých tělesných tkání,
• bílé krvinky (leukocyty) – brání lidský organismus proti působení choroboplodných zárodků a pomáhají předcházet rozvoji infekčních onemocnění,
• krevní destičky (trombocyty) – pomáhají zastavit krvácení a spoluvytvářejí krevní sraženiny.

Tvorba krevních buněk představuje proces řízený genetickou informací, jehož výsledkem je produkce dostatečného množství jednotlivých složek krve, které jsou potřebné pro správné fungování lidského organismu. Všechny krvinky přitom vznikají z jediné mateřské kmenové krvetvorné buňky, která má schopnost množení, sebeobnovy a diferenciace, takže další buňky již nesou informaci potřebnou pro vývoj příslušné buněčné linie.

U pacientů, kteří trpí některým typem leukémie, se však tvorba krvinek vymyká kontrole. Dochází ke vzniku abnormálních nefunkčních leukocytů, které neumírají tak, jak by měly, ale nezadržitelně se množí a utlačují tak ostatní buňky kostní dřeně. To vede k útlumu tvorby červených krvinek, takže tělo pacienta není dostatečně zásobeno kyslíkem a rozvíjí se anémie. Omezení tvorby krevních destiček a funkčních bílých krvinek pak vyústí ve zvýšenou krvácivost a opakované infekce. [2, 3]

Příznaky leukémie

Kromě výše zmíněných obtíží, které se u pacienta vlivem leukémie rozvinou, mohou lidé trpící leukémií zaznamenat také další charakteristické symptomy. Patří sem například tyto nespecifické projevy:

• nechutenství,
• nepřirozená bledost,
• bolest kostí,
• bolesti kloubů,
• zvýšená únava,
• pocit vyčerpání,
• zvracení,
• závratě.

Jelikož leukemické buňky z kostní dřeně putují také do periferní krve a nadále se zde množí, mohou poškodit také okolní tkáně a orgány. Mezi projevy leukémie v tomto stádiu se pak řadí třeba zvětšení jater, sleziny a mízních uzlin nebo infiltrace centrální nervové soustavy. [4]

Druhy leukémie

Vzhledem k tomu, že leukémie není samostatnou chorobou, ale představuje skupinu onemocnění, která se mohou svou manifestací méně či více lišit, lékaři se rozhodli vyčlenit zde několik samostatných kategorií. Při dělení leukémií do skupin přitom záleží hlavně na rychlosti jejich progrese a také na tom, které buňky maligní transformace postihla.

Obecně rozlišujeme dva prekurzory bílých krvinek, což jsou myeloidní buňky, které se v konečném stádiu vyvinou v granulocyty, monocyty, erytrocyty a trombocyty, a poté lymfoidní buňky, jejichž konečným stádiem jsou T-lymfocyty, B-lymfocyty, NK buňky a plasmocyty. Leukémie se pak také dělí na myeloidní (vycházejí z elementů granolucytopoesy) a na lymfoidní či lymfoblastické (vycházejí nejčastěji z prekurzorů B-lymfocytů).

V závislosti na klinickém průběhu onemocnění můžeme dále rozlišit další dva druhy leukémií, konkrétně akutní a chronické. Při akutní leukémii dochází u pacientů k překotné tvorbě buněk, které se nevyvíjí v plnohodnotné bílé krvinky. V případě chronické leukémie je tvorba buněk pomalejší a mohou dokonce dospívat v plnohodnotné krvinky, ale nedochází k apoptóze neboli přirozenému odumírání.

Čtyři základní druhy leukémií:

• akutní lymfoblastická leukémie (ALL),
• akutní myeloidní leukémie (AML),
• chronická lymfocytární leukémie (CLL),
• chronická myeloidní leukémie (CML).

Výše zmíněné dělení je založeno na tom, u kterých krvetvorných buněk se projevil zvrat v nádorové bujení (zda se jednalo o myelocytární řadu, nebo naopak o lymfocytární řadu) a jak rychle tato změna proběhla. Kromě případů, které se dají jasně zařadit do některé z těchto kategorií, ovšem u některých pacientů může dojít k maligní transformaci pluripotentní kmenové buňky, jež obsahuje prekurzory lymfoidní i myeloidní řady. [5, 6]

Chronická myeloidní leukémie

Pod tímto názvem se ukrývá maligní klonální onemocnění krvetvorby, které se vyznačuje přítomností Filadelfského chromozomu (Ph chromozom) a fúzního genu BCR-ABL1, jenž se obvykle vyskytuje právě na tomto chromozomu. Řadíme ji mezi tzv. myeloproliferativní nemoci, pro které je typická nadprodukce jednoho nebo více typů krvinek v kostní dřeni či buněk vaziva kostní dřeně.

Průběh chronické myeloidní leukémie zpočátku bývá pozvolný a žádné viditelné obtíže nebývají patrné, takže lékaři mnohdy zvýšený počet leukocytů v pacientově krvi odhalí náhodou při vyšetření ze zcela jiného důvodu. Jelikož ale nemocné buňky nejsou schopné plnit běžné funkce, rychle se množí a žijí déle než zdravé krvinky, postupem času začnou nemocným způsobovat velké problémy.

Vzhledem k tomu, že jde o myeloidní typ leukémie, postiženy bývají buňky myelocytární řady. V tomto případě jsou to hlavně granulocyty, jejichž cytoplazma obsahuje sekreční granula, ale může docházet také ke zmnožení krevních destiček a červených krvinek. Všechny tyto krevní buňky totiž mají původ ve společné myeloidní kmenové buňce. [7]

Výskyt chronické myeloidní leukémie

Ačkoliv touto chorobou může onemocnět člověk v každém věku, její výskyt u pacientů mladších 16 let je velice vzácný. Mnohem častěji postihuje starší dospělé pacienty, přičemž věkový průměr nemocných se pohybuje zhruba v rozmezí od 50 do 55 let. Frekvence výskytu chronické myeloidní leukémie pak s přibývajícím věkem narůstá.

Pokud jde o rozdíly u jednotlivých pohlaví, muži bývají postiženi o něco častěji než ženy, a to v poměru 1,3 : 1,0. Dohromady pak chronická myeloidní leukémie představuje zhruba 15–20 % všech nově zjištěných leukémií, přičemž lékaři v České republice každoročně odhalí asi 150 až 200 nových případů (1–2 noví pacienti na 100 000 obyvatel). [8, 9]

Příčiny chronické myeloidní leukémie

Ačkoliv si mnozí lidé myslí, že jde o vrozenou chorobu, ve skutečnosti chronická myeloidní leukémie vzniká v důsledku získané genetické mutace, která zasáhne kmenovou krvetvornou buňku. Dochází přitom k odštěpení části chromozomu 9 a části chromozomu 22, které se při translokaci vzájemně vymění, což má pro pacienta závažné následky, jelikož chromozom 22 zůstává abnormálně zkrácený.

Toho si v roce 1960 všimli filadelfští vědci Peter Novell a David Hungerford. Ti také zaznamenali, že výskyt abnormálně zkráceného chromozomu úzce souvisí s rozvojem chronické myeloidní leukémie, a svůj předpoklad následně publikovali v prestižním vědeckém časopisu Science. Podle místa objevu se patologickému chromozomu poté začalo říkat Filadelfský chromozom.

Dnes víme, že Filadelfský chromozom (Ph chromozom), který se vyskytuje u 90 % pacientů trpících chronickou myeloidní leukémií, vzniká reciprokou translokací dlouhých ramének chromozomů 9 a 22, což se pak označuje jako t(9;22)(q34;q11). Vlivem dané záměny se vedle sebe dostanou geny ABL1 a BCR, které postupně splynou v jeden nový, fúzní gen označovaný jako BCR-ABL1.

Podobně jako jiné geny i BCR-ABL1 kóduje vznik bílkoviny, kterou je patologicky neustále aktivovaná tyrosinkináza Bcr-Abl. Ta je zodpovědná za nekontrolovatelné množení krvetvorných buněk, které nejsou schopné dostatečně odpovídat na proapoptotické signály a na rozdíl od zdravých buněk tedy přežívají mnohem déle.

Jaké faktory za vznikem této genetické abnormality stojí, nicméně lékaři stále nevědí. Jednoznačně byl prokázán pouze vliv radioaktivního záření ve vyšších dávkách (zvýšený výskyt leukémií byl patrný hlavně u přeživších atomového výbuchu v Hirošimě a Nagasaki). Vliv jiných látek, chemikálií, virů nebo léků prozatím lékaři zkoumají. [10, 11, 12]

Stádia CML

Průběh chronické myeloidní leukémie je možné rozdělit do tří samostatných stádií, a to na fázi chronickou, akcelerovanou a blastickou. Zařazení pacienta do některé z nich přitom závisí na kritériích Světové zdravotnické organizace (WHO) a Evropské leukemické sítě (ELN), která vychází hlavně z výsledků krevních testů (například počet blastů nebo množství bazofilů).

Chronická fáze (CP)

Většina pacientů trpících chronickou myeloidní leukémii (zhruba 95 %) je diagnostikována právě v tomto stádiu, které může trvat několik měsíců, ale klidně i několik let. Nemoc v této fázi obvykle postupuje pomalu a na první pohled si pacient nemusí všimnout žádných výrazných příznaků. Pokud nějaké obtíže zaznamená, obvykle jde o zvýšenou únavu, nadměrné pocení nebo ztrátu chuti k jídlu.

Chronická fáze CML nemocným typicky nebrání ve výkonu normálních činností. Léčba mívá ambulantní charakter a dokáže poměrně snadno ovlivnit zvýšený počet leukocytů. Blasty totiž momentálně představují jen malou část zmnožených bílých krvinek, zatímco stále převažují zralejší buňky, které si alespoň částečně dokázaly zachovat svou funkci. [13]

Akcelerovaná fáze (AP)

Mnohem menší část pacientů potýkajících se s chronickou myeloidní leukémií bývá diagnostikována v tomto stádiu, které trvá obvykle 3–6 měsíců. Typickým znakem je v tomto případě zvýšená aktivita onemocnění, rychlejší nárůst počtu leukocytů a vyšší procento blastů, což souvisí také s rozvojem příznaků, kam patří bolesti kostí, zvýšená teplota, únava, úbytek na váze nebo krvácivé stavy.

Pokud do akcelerované fáze přejde do té doby klidná chronická fáze, která byla v minulosti poměrně snadno zvladatelná, přestává reagovat na dosavadní léčbu. Pacient zároveň přestává být schopný bez omezení vykonávat běžné aktivity. Je proto nutné zvolit intenzivnější způsob terapie. U některých lidí však může být nemoc zachycena až v tomto stádiu a prostřednictvím vhodné léčby dojde k přesunu do chronické fáze. [14]

Blastická fáze (CP)

Jako blastická fáze, blastický zvrat nebo blastická krize se označuje stádium, kdy chronická myeloidní leukémie zcela přestává reagovat na jakoukoliv léčbu. V kostní dřeni přitom rychle roste počet blastů (myeloidních, lymfoidních či obou typů), které se vyplavují do krevního oběhu. Co se týče nálezu v kostní dřeni a periferní krvi, tato fáze tedy velice připomíná akutní myeloidní leukémii.

Ačkoliv blastický zvrat často navazuje na fázi akcelerace, v některých případech může vzniknout náhle, a to z fáze chronické. Jen u malého procenta nemocných je CML diagnostikována poprvé v tomto stádiu. Pokud jde o charakteristické příznaky, objevit se mohou třeba horečky, krvácivé stavy nebo různé infekce.

V některých případech se blastický zvrat soustředí mimo kostní dřeň, konkrétně pak třeba v lymfatických uzlinách, v kostech, v mozku nebo v míše. Tuto situaci lékaři označují jako extramedulární blastický zvrat, chlorom či myelosarkom. Léčba je v každém případě problematická, ale pokud pacient splní určité podmínky, vždy by měl podstoupit transplantaci krvetvorných buněk. [15]

Jaké má chronická myeloidní leukémie příznaky?

Naprostá většina nemocných odhalí své obtíže během chronické fáze CML, ačkoliv zhruba polovina z nich nepociťuje žádné viditelné příznaky. Onemocnění tak bývá diagnostikováno většinou náhodně, a to například při odběru krve prováděném z úplně jiného důvodu nebo třeba v průběhu pravidelné preventivní prohlídky.

V odebrané krvi je obvykle patrný zvýšený počet leukocytů, pokles erytrocytů a vyšší, nebo naopak nižší množství trombocytů. Při fyzikálním vyšetření někdy lékaři odhalí také zvětšenou slezinu. Pokud jsou příznaky chronické myeloidní leukémie viditelné, zpočátku bývají mírné a teprve později nabývají na intenzitě. Nejčastěji se přitom pacienti setkávají s těmito nespecifickými projevy:

• únava a celková slabost,
• noční pocení,
• nechutenství,
• bolest břicha,
• úbytek na váze,
• pocit plnosti po jídle,
• zvýšená teplota či horečka,
• snadná tvorba modřin,
• krvácivé stavy,
• dechové obtíže,
• bolesti svalů a kloubů.

Leukemické buňky se nehromadí pouze v kostní dřeni, ale postupem času se dostávají také do periferní krve, cirkulují v pacientově organismu a osidlují i okolní orgány. Nejvíce postižena bývá slezina, což se následně projeví jako splenomegalie. S tím  pak souvisí i bolest v levém podžebří, která někdy vystřeluje až do levého ramene. Zvětšení jater zase způsobuje bolest v pravém podžebří.

V pokročilejších fázích chronické myeloidní leukémie začne zvýšená tvorba leukemických buněk omezovat také tvorbu erytrocytů a trombocytů. Důsledkem je nedostatečné okysličování těla a zvýšené riziko krvácení. Snížené množství červených krvinek se projevuje jako anémie, pro kterou jsou typické závratě, bledost, snadná unavitelnost, spavost, bolest hlavy, bušení srdce nebo dechové problémy.

Nedostatek krevních destiček má obvykle na svědomí zvýšenou krvácivost, která se může projevit třeba v podobě slabšího krvácení do kůže (petechie) nebo větších prokrvácených skvrn. Kromě toho je typická také zvýšená a samovolná tvorba modřin, dochází k častému krvácení z nosu nebo z dásní a objevuje se i krev v moči. Stagnace krvinek v krevním řečišti pak někdy vede k priapismu (trvalá a bolestivá erekce).

Leukemické buňky, které se nezadržitelně množí (hlavně nezralé blasty), nejsou schopné lidský organismus ochránit před škodlivinami a mikroorganismy, což vede k rozvoji infekčních komplikací, které jsou typické hlavně pro pokročilejší fáze CML. Kromě jater a sleziny pak mohou být postiženy i další orgány, jako je kůže, trávicí trakt nebo centrální nervová soustava.

Je-li postižena právě CNS, pacienti mohou zaznamenat třeba silné bolesti hlavy, zmatenost, motání hlavy, křeče, zvracení, ale i poruchy vědomí. Kromě toho se objevují i změny na očním pozadí, jako je například drobné krvácení. Pokud jsou pak zasaženy také plíce, pacienti bývají dušní, dýchají zrychleně a trpí suchým dráždivým kašlem. [16, 17]

Diagnostika

Vzhledem k tomu, že žádný z výše uvedených příznaků není pro diagnózu chronické myeloidní leukémie specifický, je nutné pátrat po příčině obtíží pomocí vhodných vyšetření. Mezi nejčastěji prováděné diagnostické postupy se v tomto případě řadí především:

• anamnéza pacienta,
• fyzikální vyšetření,
• vyšetření krevního obrazu,
• vyšetření diferenciálního rozpočtu leukocytů,
• biochemický rozbor krve,
• cytologické a histologické vyšetření kostní dřeně,
• cytogenetické vyšetření krve a kostní dřeně,
• molekulárně genetické vyšetření krve a kostní dřeně,
• další vyšetření (například ultrazvuk břicha nebo rentgen hrudníku). [18, 19]

Diferenciální diagnostika

V rámci diagnostiky je také nutné odlišit chronickou myeloidní leukémii od jiných onemocnění, která mohou mít podobné projevy. Jedná se například o tyto chorobné stavy:

• akutní leukémie,
• leukemoidní reakce,
• chronická myelomonocytární leukémie,
• pH-negativní chronická myeloidní leukémie,
• osteomyelofibróza,
• polycytemia vera,
• esenciální trombocytopenie. [20]

Léčba chronické myeloidní leukémie

Na území České republiky se léčba chronické myeloidní leukémie soustředí do specializovaných hemato-onkologických center, která jsou momentálně situovaná do větších měst, jako je Praha, Brno nebo Olomouc. Jakmile lékař pojme podezření, že by za pacientovy obtíže mohla být zodpovědná právě tato choroba, odešle ho právě na jedno z těchto míst, kde proběhne diagnostika a bude naplánována adekvátní terapie.

Cílem léčby tohoto maligního klonálního onemocnění krvetvorby je nejprve úleva od nepříjemných příznaků, normalizace krevního obrazu a úprava velikosti sleziny. Jde o stav, který se odborně označuje jako kompletní hematologická odpověď. Kromě toho se pak lékaři snaží odstranit buňky nesoucí Ph-chromozom (gen BCR-ABL1).

Lékaři si tedy kladou za cíl dosáhnout minimální až nulové zbytkové choroby na molekulární úrovni, což se nazývá velká molekulární odpověď (major molecular response, MMR), nebo dokonce pokročit až ke kompletní molekulární odpovědi (complete molecular response, CMR). Důležité je pak samozřejmě umožnit pacientovi vést plnohodnotný život bez výraznějších omezení. [21, 22]

Historie léčby CML

Počátkem 20. století byla zavedena radioterapie (ozařování sleziny), která pacientům přinášela částečnou úlevu od potíží, ale nebyla schopná prodloužit jejich život. O půlstoletí později pak lékaři přišli s tabletovým cytostatikem označovaným jako busulfan, takže se základem léčby CML stala chemoterapie, a následovala léčba hydroxyureou, která se někdy používá i dnes.

Kromě toho se pak přidala také transplantace kostní dřeně, která se brzy stala standardním postupem při léčbě mladších pacientů trpících chronickou myeloidní leukémií. U těch, kteří nemohli transplantaci podstoupit, se pak léčebným standardem stal interferon alfa v kombinaci s cytostatikem známým jako cytosar. Neujala se naopak léčba CML vysokými dávkami protinádorových léků ani autologní transplantace krvetvorných buněk.

Zásadní změnu léčebné praxe znamenalo zavedení moderní biologické léčby. Jde o terapii prostřednictvím inhibitorů tyrozinové kinázy (TKI), což se někdy označuje také jako cílená léčba CML. Prvním z nich se stal imatinib, který výrazně zlepšil prognózu většiny nemocných a zároveň prodloužil předpokládané celkové přežití. V léčebné praxi je dnes využití TKI doplněno také o cytoredukční a podpůrnou léčbu, která specifické terapii obvykle předchází. [23]

Cytoredukční a podpůrná léčba

Jakmile lékař odhalí zvýšený počet leukocytů nebo trombocytů (případně obojího) a provede potřebná vstupní vyšetření, ještě před definitivním potvrzením diagnózy by měl zahájit cytoredukční terapii. Úkolem této léčby je snížit vysoké hodnoty krvinek na bezpečnou úroveň, což je potřebné pro následné zahájení specifické terapie tyrozinkinázovými inhibitory. Pokud tyto hodnoty nejsou dramaticky zvýšené, je možné vyčkat na potvrzení diagnózy CML. [24]

Hydroxyurea a Anagrelid

Hydroxyurea je tabletové cytostatikum, které se v počátečních fázích léčby využívá ke snížení počtu leukocytů a trombocytů. Dále se pak tyto léky nasazují také v případě, že pacient z nějakého důvodu nezvládá léčbu pomocí TKI (rezistence či nesnášenlivost). Nemocní hydroxyureu většinou dobře snáší, ale mohou se objevit vedlejší účinky, jako jsou bolesti hlavy, nevolnost, trávicí obtíže nebo nervové a psychické problémy. Dalším přípravkem, který dokáže účinně snížit množství trombocytů, je pak anagrelid.

Leukaferéza a trombocytaferéza

Při hyperleukocytóze se pak využívá leukaferéza nebo eventuálně trombocytaferéza, což jsou přístrojové redukční metody, které slouží k rychlému snížení symptomatické leukocytózy a trombocytémie. Používají se hlavně v počátcích léčby chronické myeloidní leukémie, tedy ještě před zahájením specifické terapie pomocí inhibitorů tyrozinové kinázy.

Podpůrná léčba

Než se u pacienta normalizuje počet leukocytů, doporučuje se podávání alopurinolu, který by měl zabránit zvýšení hladiny kyseliny močové (vzniku hyperurikémie) a následnému poškození ledvin. Tento lék se podává ve formě tablet, a to většinou jednou denně. Pokud však lékař zaznamená vysokou hladinu kyseliny močové v krvi a potřebuje ji snížit rychle, někdy se nitrožilně podává rasburikáza.

Kromě toho je nutné dbát na to, aby měl pacient dostatečný příjem tekutin, monitorovat změny vnitřního prostředí a případně co nejrychleji řešit zjištěné patologie. Ačkoliv se většinu pacientů lékaři snaží léčit ambulantně, v úvodu někdy může být nutná hospitalizace (například z důvodu přístrojové cytoredukce nebo kvůli kontrolám vnitřního prostředí při snižování počtu bílých krvinek).

Inhibitory tyrozinové kinázy

V současné době jsou v klinické praxi na našem území dostupné tři různé tyrozinkinázové inhibitory (TKI). Prvním je imatinib (TKI 1. generace), jenž byl syntetizován roku 1992 jako specifický inhibitor patologické tyrozinkinázy Bcr-Abl a stal se prvním molekulárně cíleným lékem, který byl využit pro léčbu nádorového onemocnění. Nejen že úspěšně prošel veškerými fázemi klinického testování, ale zároveň prokázal dobrou účinnost. Roku 2001 se z něj proto stal nejrychleji schválený protinádorový lék v klinické praxi.

V současné době přitom existují i další tyrozinkinázové inhibitory (TKI 2. generace), z nichž je u nás dostupný nilotinib nebo dasatinib. Tyto léky lze využít v případě, že imatinib jako léčebný prostředek selže nebo pokud se u pacienta projeví intolerance. Výběr konkrétního léku ovšem vždy závisí na rizikovosti chronické myeloidní leukémie a na komorbiditách pacienta. Každý z dostupných inhibitorů totiž účinkuje na jiné spektrum mutací ABL kinázové domény. [25, 26]

Imatinib

Zavedení tohoto léku do klinické praxe znamenalo revoluci v dosavadní léčbě chronické myeloidní leukémie. Funguje totiž ve všech fázích CML, ačkoliv nejvyšší účinnost mívá u pacientů s onemocněním diagnostikovaným v chronické fázi. Rovněž se potvrdila jeho dobrá snášenlivost, a proto se podávání imatinibu stalo zlatým standardem léčby pacientů s CML.

Léčba imatinibem se obvykle zahajuje ihned po potvrzení diagnózy chronické myeloidní leukémie nebo o něco později, kdy dojde ke snížení počtu leukocytů a trombocytů pomocí hydroxyurey a dalších metod. Podává se ve formě tablet, a to většinou dlouhodobě, i když se podaří dosáhnout dobrých výsledků. Někteří pacienti navíc mohou zaznamenat nežádoucí účinky, jako jsou například:

• hematologická toxicita (útlum kostní dřeně),
• trávicí obtíže (nevolnost, průjem),
• tvorba otoků (často v obličeji nebo na končetinách),
• různě závažné typy vyrážek,
• svalové a kloubní obtíže,
• únava a pocit vyčerpání,
• bolesti hlavy,
• vyšší jaterní testy,
• změny pigmentace pokožky,
• vypadávání vlasů nebo obočí,
• oční problémy (zánět spojivek, rozmazané vidění),
• poruchy iontů a minerálů.

Účinnost léčby pomocí imatinibu se hodnotí prostřednictvím pravidelných vyšetření krve a kostní dřeně. V současné době není možné tento lék bezpečně vysadit bez rizika, že se onemocnění znovu rozvine. Pravidelné užívání imatinibu je tedy velice důležitým předpokladem léčebného úspěchu a pacienti by to neměli podceňovat. [27, 28]

Dasatinib

Jedním z představitelů TKI 2. generace je dasatinib, který původně vznikl jako inhibitor Src kináz, což jsou tyrozinkinázy, které se účastní přenosu signálu v buňce. Později se však ukázalo, že mohou účinně tlumit také Bcr-Abl tyrozinkinázu. Tento lék je podobně jako imatinib dostupný v tabletách o různé síle, užívá se jednou denně a lidé ho obvykle dobře snášejí.

Dasatinib se často podává pacientům, kteří jsou na imatinib rezistentní nebo u nichž se projevila intolerance. Ačkoliv někteří nemusí zaznamenat žádné vedlejší účinky, i tento lék samozřejmě může nemocným způsobit různé doprovodné obtíže, kam patří například:

• útlum krvetvorby,
• vznik periferních otoků,
• trávicí obtíže,
• dušnost,
• bolesti hlavy,
• infekce,
• pohrudniční výpotky,
• výpotky v perikardu.

I v tomto případě je nutné, aby byly výsledky léčby pravidelně kontrolovány. Hodnotí se především léčebná odpověď na několika úrovních, a to konkrétně hematologické, cytogenetické a molekulární. Ani tento lék není schopný CML zcela vyléčit, a proto musí být podávání dasatinibu trvalé. [29, 30]

Nilotinib

V tomto případě jde o syntetický derivát imatinibu, jenž vznikl s cílem ovlivnit Bcr-Abl tyrozinkinázu i v momentě, kdy bude vlivem mutace nepřístupná právě pro nejčastěji užívaný imatinib. Nilotinib je proto odolnější vůči mutacím, a pokud jde o schéma užívání, podává se dvakrát denně. Je přitom nutné užívat lék nalačno, aby nedošlo k ovlivnění organismu negativním způsobem.

Z hlediska nežádoucích účinků zde není patrný tak výrazný útlum krvetvorby jako v předchozích případech. Objevit se ale mohou:

• periferní otoky,
• bolesti hlavy,
• biochemické abnormality,
• kožní vyrážky a nepříjemné svědění,
• nevolnost a průjem,
• poruchy srdečního rytmu. [31, 32]

Léčba alogenní transplantací krvetvorných buněk

Ačkoliv v současné době jde o jedinou metodu, která je schopná chronickou myeloidní leukémii zcela vyléčit, od nástupu cílené léčby ve formě TKI se příliš nevyužívá. Alo-TKB, jak lékaři alogenní transplantaci krvetvorných buněk také označují, představuje náhradu nemocné krvetvorby za jinou od zdravého dárce. Vlastní převod odebrané kostní dřeně má přitom charakter krevní transfúze.

K transplantaci je potřeba poměrně malé množství buněk a od dárce se navíc dají získat odsátím z vnitřku kostí díky speciální jehle, která do těla proniká skrze pokožku. V indikovaných případech se kromě toho používají také periferní kmenové buňky krvetvorby, které se prostřednictvím podkožně aplikovaných růstových faktorů vyplavují z kostní dřeně do periferního řečiště, odkud jsou získány odvodem žilní krve přes separátor krevních elementů.

Tato procedura sice není technicky nijak složitá, ale problém spočívá v komplikovanosti přípravy příjemce transplantátu. Pacient musí splnit podmínky pro podstoupení této léčby, což znamená, že nesmí trpět jinými chorobami, které by naději na úspěch terapie snižovaly nebo jí dokonce bránily. Před samotnou transplantací navíc musí podstoupit chemoterapii (někdy v kombinaci s celotělovým ozářením).

Dalším problémem, který se s touto léčebnou metodou pojí, je nezanedbatelné riziko závažných až život ohrožujících komplikací. Ty časné jsou důsledkem toxicity přípravného režimu, oslabené obranyschopnosti a působení štěpu proti dalším tkáním a orgánům hostitele. Patří sem například:

• krvácení,
• infekce (virové, bakteriální, parazitární, plísňové),
• postižení sliznic trávicího traktu,
• postižení plic a kůže,
• akutní reakce štěpu proti hostiteli,
• venookluzivní choroba jater.

Pozdní komplikace pak často souvisí s imunitním působením štěpu proti hostitelskému organismu, s dlouhodobě sníženou obranyschopností, ale i s postižením některých orgánů a tkání. Jde především o tyto zdravotní problémy:

• chronická reakce štěpu proti hostiteli,
• oportunní infekce,
• sekundární nádory,
• poruchy reprodukce,
• poruchy žláz s vnitřní sekrecí,
• porucha tvorby slin a slz,
• problémy s růstem (u dětí),
• šedý zákal.

Další obávanou komplikací alogenní transplantace krvetvorných buněk je relaps CML, jenž může být časný i pozdní (po letech). Pacienti obvykle bývají po transplantaci přísně monitorováni, a proto je možné zachytit riziko návratu nemoci poměrně brzo. Poté se využívá infúze dárcovských lymfocytů, což se dá několikrát opakovat. [33, 34]

Chronická myeloidní leukémie: prognóza

Zatímco v minulosti se doba přežití pacientů v chronické fázi CML odhadovala zhruba na 3–5 let, momentálně se odhad střední doby přežití pohybuje kolem 25 let, a to díky molekulárně cíleným lékům. Nejlepší prevencí přechodu CML do pokročilejší fáze (a zároveň i horší prognózy) je tedy dobrá léčebná odpověď.

V době stanovení diagnózy ovlivňuje prognózu pacientů hlavně fáze onemocnění. V chronickém stádiu nemoci se pro odhad prognózy využívají především klinické a laboratorní parametry, jako je věk, počet bazofilů, eozinofilů a blastů v periferní krvi nebo velikost sleziny. Na základě Sokalova a Hasfordova rizikového skóre či EUTOS skóre jsou pak nemocní rozdělení do kategorie nízkého, středního a vysokého rizika.

S horší prognózou (kratší přežití bez progrese a celkové přežití) jsou spojovány například přídatné cytogenetické abnormality v Ph-pozitivních buňkách, ale samozřejmě i určení diagnózy v době blastické krize. Odhad transplantačního rizika se pak provádí pomocí Gratwohlova skóre. [35, 36]

Zdroje: leukemia-cell.org, stefajir.cz, internimedicina.cz, onkologiecs.cz, linkos.cz, ncbi.nlm.nih.gov, pfyziolklin.upol.cz