Neutropenie může být vrozená i získaná. Postižení jsou náchylnější ke vzniku celé řady infekcí

Co je to neutropenie?

Neutropenie je odborné označení pro pokles počtu neutrofilních granulocytů (konkrétní typ bílých krvinek) pod fyziologickou mez. V pacientově krvi pak není dostatek neutrofilů, což jsou buňky, které pomáhají organismu bojovat proti infekci. Pokud je jejich množství nízké, pacientovo tělo není schopné adekvátně reagovat na přítomnost bakterií, takže hrozí vznik závažných zdravotních potíží.

Způsob, jakým neutropenie pacienta ovlivní, se liší v závislosti na počtu neutrofilů v jeho organismu. Pokud je neutropenie mírná, člověk nemusí zaznamenat vůbec žádné příznaky a o svém problému se obvykle dozví teprve během testování krve z jiných důvodů. Závažnější neutropenie nicméně zvyšují riziko vzniku různých infekcí a v nejhorším případě mohou pacienta ohrozit na životě. [1, 2, 3, 4, 5]

Jaké má neutropenie stádia?

Neutropenii je možné rozdělit na akutní (krátkodobá) a chronickou (dlouhotrvající), ale také na vrozenou (člověk se s tímto problémem narodí) a získanou (jde o stav, který se rozvine až v průběhu života). Kromě toho se dá ovšem klasifikovat také na základě počtu neutrofilů v odebraném vzorku krve. Podle toho pak rozlišujeme následující kategorie:

• mírná neutropenie – absolutní počet neutrofilů je 1000–1500/μl,
• středně těžká neutropenie – absolutní počet neutrofilů je 500–1000/μl,
• těžká neutropenie – absolutní počet neutrofilů je nižší než 500/μl.

Za spodní hranici normálního počtu neutrofilů je považována hodnota 1500/μl. U malých dětí ve věku od 14 dnů do 1 roku bývají nicméně tyto hraniční hodnoty nižší, přičemž za dolní hranici normy je považována hodnota 1000/μl. [6, 7, 8, 9]

Funkce neutrofilních granulocytů

Neutrofilní granulocyty se nachází v periferní krvi, ve tkáních, ale i v kostní dřeni, což je vhodné prostředí k jejich proliferaci (mitotická fáze) a maturaci (postmitotická fáze). Celý tento proces trvá zhruba 8–14 dnů. Zralé neutrofilní granulocyty se pak neustále uvolňují do periferní krve, aniž by byly schopné návratu, přičemž jejich životnost v krvi je 6–8 hodin, zatímco ve tkáních to může být až 2 dny.

Pokud jde o to, jakou mají neutrofilní granulocyty v pacientově organismu úlohu, jsou to především tyto buňky (někdy označované také jako mikrofágy, polymorfonukleáry či neutrofily), které jsou schopné rozeznat cizorodý materiál, přesunout se do místa zánětu a následně pohltit, rozložit, usmrtit nebo jinak zpracovat škodlivý obsah.

Rozvine-li se u pacienta bakteriální zánět, neutrofilní granulocyty tvoří převážnou část všech leukocytů (leukocytózy). Aktivované neutrofily ve tkáních přitom produkují chemotaktické faktory pro monocyty a lymfocyty (druhy bílých krvinek), čímž pomáhají zajistit vstup těchto buněk na místo, kde probíhá zánět. Tam pak mohou vyvolat specifickou imunitní odpověď.

Vzhledem k poměrně krátké životnosti je počet neutrofilů v pacientově organismu udržován v rozmezí 3000–6000 buněk/mm³. U malých pacientů se pak jejich počet mění v závislosti na aktuálním věku. Může ovšem dojít k jejich zrychlenému vyplavování z kostní dřeně do cirkulace (leukocytóza – neutrofilie), což mají na svědomí:

• adrenalin a noradrenalin,
• fragmenty komplementu (C3e, C3d),
• stresové hormony,
• různé infekce.

Jednou z hlavních příčin neutrofilní leukocytózy (zvýšení absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi) je bakteriální zánět, který stimuluje také G-CSF, jenž prodlužuje životnost a funkci neutrofilů. Neutrofilní leukocytózu pak obvykle doprovází posun doleva, což je označení pro přítomnost většího počtu nezralých forem neutrofilů v periferní krvi.

Při těžké bakteriální infekci je pak možné pozorovat i některé morfologické změny neutrofilů, jako je přítomnost toxických granulací nebo Döhleho tělísek. Vysoká leukocytóza je přitom patrná pouze u některých bakteriálních infekcí, jako je salmonelóza nebo brucelóza, kde je posun doleva až 60 %. U virových infekcí naopak neutrofilii nepozorujeme, ale může být patrná u systémových infekcí způsobených plísněmi, prvoky, rickettsiemi nebo spirochétami.

V počáteční fázi zánětu se někdy objevuje přechodná neutropenie, kterou má na svědomí přesun periferních neutrofilů do marginálních částí (adherence k cévnímu endotelu). Vlivem zvýšené produkce v kostní dřeni pak během několika dalších hodin dojde ke zvýšení počtu cirkulujících leukocytů. Pro první den zánětu je pak typické vyplavování vyzrálejších forem granulocytů.

Déletrvající infekce opět způsobuje neutropenii, která je důsledkem vyčerpání většiny dřeňových zásob zralých i nezralých forem neutrofilů. Tento jev někdy lékaři mylně považují za známku ustupujícího zánětu, ale pokud neutropenii provází výrazný posun doleva, jedná se o znamení, že došlo k vyčerpání kostní dřeně a v organismu se nachází pouze minimální rezerva neutrofilů schopných účastnit se obranné reakce. [10, 11, 12, 13, 14]

Výskyt neutropenie

Zatímco u zdravého dospělého člověka tvoří neutrofily zhruba 57–67 % z celkového počtu bílých krvinek, v případě malých dětí to bývá spíše méně. Neutropenie pak může nastat u každého člověka (častá je neutropenie u dětí, ale i neutropenie u dospělých), přičemž mnohdy bývá důsledkem nějaké infekce nebo léčby rakoviny (chemoterapie).

Jedním z mnoha druhů těchto potíží je potom benigní etnická neutropenie (BEN), což je chronická vrozená forma objevující se převážně u lidí afrického, blízkovýchodního a západoindického původu. Ačkoliv je ale v tomto případě možné zaznamenat snížený počet neutrofilů (nižší než 1500/μl), pacientům trpícím touto variantou nehrozí zvýšené riziko infekce. [15, 16, 17, 18]

Jaké má neutropenie příčiny?

K rozvoji neutropenie dochází ve chvíli, kdy jsou neutrofily vyčerpávány rychleji, než je pacientův organismus stačí obnovovat, nebo v momentě, kdy tělo z nějakého důvodu není schopné vytvářet dostatek neutrofilních granulocytů. To může mít celou řadu různých příčin, které lékaři dělí do tří specifických kategorií:

• získané neutropenie,
• iatrogenní neutropenie,
• vrozené neutropenie.

Pokud lékaři hovoří o akutní neutropenii, mají na mysli stav, jenž se u pacienta rozvíjí během několika hodin nebo několika dnů. Důvodem je rychlé spotřebování či zničení neutrofilů nebo porucha jejich produkce. Chronická neutropenie pak přetrvává měsíce nebo dokonce roky a obvykle vzniká jako následek snížené tvorby neutrofilů či nadměrné sekvestrace sleziny.

Dále je pak možné rozdělit neutropenie na primární (jako důsledek vnitřního defektu myeloidních buněk kostní dřeně) a na sekundární (vzniklé kvůli faktorům mimo myeloidní buňky kostní dřeně). Kromě toho se ovšem lékaři setkávají také s problémy, které nemají jasného původce. Takové potíže se označují jako chronická idiopatická neutropenie.

Získané neutropenie

Tyto problémy se rozvíjí až v průběhu pacientova života a mohou mít celou řadu různých příčin. Podle toho pak rozlišujeme následující typy potíží:

• neutropenie infekčního původu,
• neutronie při hypersplenismu,
• autoimunitní neutropenie,
• neutropenie způsobené infiltrací kostní dřeně.

Mezi virové infekce, které mohou být doprovázeny poměrně výraznou neutropenií, se řadí především virus Epstein-Barrové (EBV), virus chřipky A/B, rotavirus, cytomegalovirus (CMV), virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), virová hepatitida (A, B, C), parvovirus B19, příušnice, zarděnky, spalničky nebo respiratory syncytial virus (RSV). Co se týče plísňových onemocnění, vyvolat ji mohou protozoární infekce, jako je leishmanióza či malárie.

Pokud jde o bakteriální infekce, neutropenie se nejčastěji pojí s gramnegativní sepsí, salmonelózou, diseminovanou tuberkulózou nebo tyfovou horečkou. Může ovšem doprovázet také infekce způsobené bakterií E. coli, mykoplazmové infekce nebo třeba infekce způsobené bakteriemi Staphylococcus aureus či Pseudomonas aeruginosa. Vzhledem k nedokončenému vývoji imunitního systému jsou přitom k těmto potížím velice náchylní novorozenci.

Další příčinou získané neutropenie mohou být autoimunitní choroby, jako je například systémový lupus erythematodes, Feltyho syndrom, novorozenecká aloimunitní neutropenie, Crohnova choroba nebo revmatoidní artritida. Dojde-li k infiltraci kostní dřeně, původcem obtíží může být leukémie, myelom, lymfom, neuroblastom nebo metastatické nádory (rakovina prsu, rakovina prostaty).

Kromě toho se pak neutropenie může rozvinout také v důsledku neefektivní produkce kostní dřeně, což může být způsobeno třeba nedostatkem vitamínu B12 v pacientově organismu (to vede ke vzniku megaloblastické anémie). Problémem ovšem může být také myelodysplastický syndrom, akutní myeloidní leukémie či nedostatek folátu (kyseliny listové).

Léky indukované neutropenie

Druhá kategorie zahrnuje neutropenie iatrogenní, což znamená, že jsou vyvolané lékařem nebo chybným léčením. Kromě různých infekcí a rakoviny samotné přitom dnes mezi nejčastější příčiny neutropenie patří právě protinádorová léčba (hlavně chemoterapie). Konkrétně se tedy často jedná o neutropenii po imunosupresivní léčbě, cytotoxické léčbě nebo po radioterapii.

Poměrně vzácná je potom léky indukovaná agranulocytóza, která je zprostředkována imunoalergickými a toxickými mechanismy. Více než polovinu nemocných, kteří se potýkají s tímto problémem, tvoří pacienti starší 60 let. U dětí pak tato forma představuje pouze 10 % všech případů neutropenie.

Léky indukovanou agranulocytózu většinou můžeme pozorovat po dlouhé expozici léku, kdy u pacienta dochází ke snížené produkci granulocytů, nebo se objevuje vlivem opakované a přerušované expozici léku, kdy ji lze vysvětlit imunitním mechanismem. Vzniká ovšem i přímým porušením kostní dřeně či myeloidních prekurzorů. Na vině pak mohou být například tyto léky:

• analgetika a nesteroidní antiflogistika – ibuprofen,kyselina acetylsalicylová (aspirin), indometacin,
• antipsychotika, hypnosedativa či antidepresiva – chlorpromazin, diazepam, risperidon a podobně,
• antiepileptika – kyselina valproová, karbamazepin, fenytoin,
• antityroidální látky – karbimazol,
• kardiovaskulární léčiva – kyselina acetylsalicylová, digoxin, furosemid, nifedipin, amiodaron, kaptopril a podobně,
• protiinfekční léčiva – acyclovir, cefalosporiny, klindamycin, makrolidy, metronidazol, peniciliny a podobně,
• další léčiva – alopurinol, glukokortikoidy, omeprazol, sulfonamidy…

Vrozené neutropenie

V tomto případě se jedná o zdravotní problémy, které jsou geneticky podmíněné, takže je děti získávají od svých rodičů a malé pacienty trápí již od narození. Patří sem přitom celá řada různých méně nebo více závažných stavů, které je možné zařadit do několika samostatných kategorií.

Onemocnění postihující erytrocyty, leukocyty i trombocyty:

• aplastická anémie,
• amegakaryocytární trombocytopenie,
• Schwachmanův-Diamondův syndrom,
• Fanconiho anémie,
• dyskeratosis congenita.

Onemocnění s porušeným vývojem erytrocytů:

• Diamondova-Blackfanova anémie.

Onemocnění s porušeným vývojem neutrofilů:

• těžká kongenitální neutropenie (Kostmannův syndrom),
• cyklická neutropenie,
• glykogenóza lb,
• Barthův syndrom.

Poruchy vezikulárního transportu:

• Chédiakův-Higashiho syndrom,
• Griscelliho syndrom (typ II),
• syndrom Heřmanského-Pudláka (typ II).

Onemocnění s porušeným vývojem megakaryocytů:

• TAR syndrom.

Další možné příčiny:

• Wiskottův-Aldrichův syndrom,
• retikulární dysgeneze,
• cartilage-hair hypoplazie,
• neutropenie s agamaglobulinémií,
• neutropenie s dysgamaglobulinémií. [19, 20, 21, 22, 23, 24]

Jaké má neutropenie příznaky?

Samotná neutropenie nezpůsobuje pacientům žádné potíže. Tento bezpříznakový průběh ovšem trvá pouze do chvíle, kdy se u nemocného rozvine nějaká infekce, která může vyvolat celou řadu nepříjemných projevů. Objevit se může třeba horečka (v rámci febrilní neutropenie), celková únava, bolest v krku, zduření lymfatických uzlin, bolest či otok v místě infekce, průjem a podobně.

V případě mírné neutropenie nemusí být patrné žádné větší obtíže, ale akutní, těžká neutropenie významně narušuje pacientův imunitní systém, což vede ke vzniku závažných infekcí (obzvláště ve chvíli, kdy je přítomen i jiný faktor, jako je například rakovina). Riziko rozvoje těchto komplikací přitom ovlivňuje celá řada činitelů, jako je neporušenost pokožky a sliznic, cévní zásobení tkání nebo výživový stav organismu.

K nejčastějším infekcím, které se u pacientů se závažnou neutropenií objevují, patří například furunkulóza, sinusitida, zápal plic (pneumonie) nebo sepse. Zvýšené riziko pro vznik kožních problémů představují cévní katétry a další místa vpichu. Kromě toho pacienty hojně trápí i stomatitida, gingivitida, perirektální záněty, kolitida nebo zánět středního ucha. Potom vždy mívá neutropenie symptomy, které tyto problémy doprovází.

Potíže spojené s neutropenií:

• infekce sliznic – aftózní vředy, periodontitida (onemocnění dásní),
• infekce pokožky – abscesy, vředy, furunkly, vyrážka, nehojící se rány,
• lymfadenopatie (zvětšené lymfatické uzliny),
• zarudnutí, otoky a bolest (hlavně kolem ran nebo vpichů),
• perineální a perirektální záněty,
• problémy při močení,
• záněty středního ucha,
• konjunktivitida (zánět spojivek),
• opakující se tonzilitidy (angíny),
• osteomyelitida (zánět kostní dřeně),
• zažívací potíže (nevolnost, průjem),
• bakteriální a mykotické zápaly plic (kašel, dušnost, bolest na hrudi),
• život ohrožující infekce gastrointestinálního traktu a plic (těžké neutropenie).

Mezi nejčastější původce infekcí se v tomto případě řadí bakterie Staphylococcus aureus nebo třeba Pseudomonas aeruginosa. Poměrně častá je pak u jedinců trpících neutropenií také sepse (otrava krve), ale nehrozí u nich zvýšené riziko parazitárních nebo virových infekcí. V závažnějších případech nicméně může neutropenie ohrozit pacienta na životě.

Důležité je také poznamenat, že u pacientů s těžkou neutropenií mohou standardní reakce organismu na přítomnost infekce chybět. To znamená, že se nedostaví horečka, nedochází k tvorbě hnisu, na zánět močových cest neupozorní pyurie (přítomnost velkého množství leukocytů v moči) a při meningitidě nebývá patrná granulocytární pleocytóza. [25, 26, 27, 28, 29, 30, 31]

Diagnostika

Podezření na neutropenii obvykle vzniká ve chvíli, kdy se pacient potýká s neobvyklými, závažnými nebo opakovanými infekcemi. Také je ale nutné na tento stav pomýšlet u rizikových osob, jako jsou například nemocní lidé podstupující chemoterapii či radioterapii. Někdy se ovšem podaří odhalit pokles počtu neutrofilních granulocytů náhodou během vyšetření z jiného důvodu.

Přivedou-li pacienta do zdravotnické ordinace nějaké obtíže, lékaře budou zajímat hlavně projevy, s nimiž se potýká, a samozřejmě i jeho anamnéza. Bude se ptát například na to, jak často jej trápí infekce, jaký mají průběh a jak bývají závažné, s jakými symptomy se nemoc obvykle pojí, zda pacient podstupuje nějakou léčbu nebo třeba s jakými chorobami se potýkají jeho příbuzní.

Nejdůležitějším testem je pak kompletní krevní obraz s diferenciálem. Jeden test, který vykazuje příliš malé množství neutrofilů, ale ještě nutně neznamená, že má pacient neutropenii. Hladina neutrofilních granulocytů se může den ode dne lišit, a to vlivem různých faktorů. Pokud tedy lékař zaznamená takový výsledek, musí testy několikrát opakovat.

Kromě toho se pak provádí také vyšetření, které se soustředí na možnou přítomnost nějaké infekce (jde například o fyzikální vyšetření, které sleduje nejčastější primární zánětlivé oblasti). Také je samozřejmě nutné odhalit příčinu neutropenie, což lékařům pomůže zvolit vhodnou terapii. Mezi běžně prováděné testy se řadí například:

• kompletní krevní obraz,
• vyšetření retikulocytů,
• krevní nátěr,
• přímý antiglobulinový test (Coombsův test),
• ANA, anti-dsDNA (screening na lupus),
• IgG, IgA, IgM (screening základního imunodeficitu),
• vyšetření lymfocytů (nižší počet T, B či NK v případě imunodeficitu),
• vyšetření na Schwachmanův-Diamondův syndrom,
• vyšetření kostní dřeně,
• DNA analýza,
• nutriční testy,
• zobrazovací metody. [32, 33, 34, 35, 36]

Léčba neutropenie

Pokud vás zajímá, jakou má neutropenie léčbu, mějte na paměti, že vždy záleží na tom, co tento problém způsobilo a jaký má průběh. Pokud je neutropenie mírná, nemusí vyžadovat žádnou léčbu, ale je nutné pacienta nadále sledovat. V ostatních případech je potřeba situaci řešit podle toho, jaká je příčina obtíží a s jakými komplikacemi se pacient ve svém životě potýká.

Léky podávané při neutropenii:

• G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) – jedná se o léky, které podporují tvorbu bílých krvinek v kostní dřeni, což pomáhá zabránit rozvoji nebezpečných infekcí. Nemocným se obvykle podávají ve formě podkožních injekcí. Typicky se předepisují pacientům, kteří podstupují chemoterapii.
• Antibiotika – tato léčba pomáhá hlavně v případě, pokud se objeví febrilní neutropenie, která je způsobena přítomností nějaké infekce. Pacient může být hospitalizován a potom dostává antibiotika intravenózně, což by mělo infekci potlačit. U nemocných bez teploty je pak možné zvážit antibiotickou profylaxi, přestože dochází ke změnám v bakteriálním mikrobiomu, které někdy zpomalují obnovu kostní dřeně.
• Kortikosteroidy – tyto léky se podávají hlavně ve chvíli, kdy se pacient potýká s nějakým autoimunitním onemocněním. Mohou potlačit imunitní odpověď, která je zodpovědná za destrukci neutrofilů.

V případě akutní neutropenie, kdy mají lékaři podezření na přítomnost infekce, je ovšem nutné jednat co nejrychleji a podat pacientovi antibiotika nebo jiné vhodné léky. Výběr konkrétních antibiotik přitom závisí na tom, co přesně pacientovy obtíže vyvolalo. Pokud je přítomná horečka nebo hypotenze, podávají se obvykle vysokodávkovaná širokospektrální antibiotika.

Někdy se pak zvažuje také odstranění cévních katétrů a pomoci mohou také antimykotické léky (při podezření na fungální infekci). Je-li za rozvoj obtíží zodpovědný nějaký lék, pacientovi pravděpodobně bude doporučeno, aby jej přestal užívat, nebo bude nutné upravit dávku. Co se týče chronické neutropenie, zde se obvykle doporučuje dlouhodobé užívání G-CSF.

Kromě toho se pak někdy provádí také transfuze bílých krvinek, aby měl pacient více buněk, které jsou schopné bojovat proti infekci. Další variantou je pak transplantace kmenových buněk, které by měly nahradit ty poškozené za zdravé. Vzácně je navíc možné přistoupit také ke splenektomii (chirurgické odstranění sleziny), což se ovšem dnes příliš často neprovádí. [37, 38, 39, 40, 41]

Možnosti prevence

Vrozeným typům neutropenie samozřejmě není možné nijak předejít, jelikož se s nimi malý pacient již narodí. Pokud člověk musí z nějakého důvodu podstoupit protinádorovou léčbu a jeho lékař se obává, že by mohlo dojít k neutropenii, je možné další chemoterapii oddálit nebo snížit dávku léků. Také se ovšem někdy preventivně podávají injekce G-CSF ke zvýšení produkce bílých krvinek.

Pokud se ovšem neutropenie u pacienta přesto rozvine, je důležité, aby dodržoval specifická opatření, která pomohou zabránit rozvoji infekcí. Ty by totiž v případě daných jedinců mohly mít velice závažný průběh. Lékaři proto radí, aby se nemocní drželi následujících doporučení:

• často si myjte ruce vodou a mýdlem nebo používejte dezinfekci na bázi alkoholu,
• dbejte na správnou orální hygienu a pravidelně choďte na kontroly ke svému zubaři,
• vyhýbejte se nemocným lidem nebo davovým akcím, kde existuje velká pravděpodobnost, že člověk přijde do kontaktu s nějakou nemocnou osobou,
• vyvarujte se zranění, jako jsou škrábance, drobné trhlinky nebo řezné rány (včetně tetování a piercingu), a pokud je kůže nějak narušená, správně o ni pečujte,
• ve venkovním prostředí raději neustále noste pevné boty, aby nedošlo ke vzniku nějakého nepříjemného zranění a následnému rozvoji infekce,
• braňte se šíření choroboplodných zárodků tak, že budete správně omývat ovoce a zeleninu, uchovávat maso jinde než ostatní potraviny, připravovat pokrmy v čisté kuchyni a jídla dostatečně tepelně upravovat,
• nepoužívejte stejné hygienické potřeby jako ostatní (ručníky, holítka nebo třeba zubní kartáčky),
• vyhněte se sdílení nádobí, jídel a nápojů s ostatními,
• pokud je to možné, vyhýbejte se sbírání zvířecích exkrementů nebo vyměňování plen novorozenců (nebo případně používejte ochranné pomůcky a důkladně si umyjte ruce),
• raději se nekoupejte v jezerech, rybnících a řekách, ale ani ve vířivkách,
• užívejte profylaktické léky předepsané vaším ošetřujícím lékařem,
• nechte si aplikovat veškerá doporučená očkování,
• pokud se chystáte odcestovat do zahraničí, konzultujte situaci se svým lékařem,
• v případě horečky nebo jiných potíží kontaktujte poskytovatele zdravotní péče. [42, 43, 44, 45, 46]

Zdroje: wikiskripta.eu, pediatriepropraxi.cz, rehabilitace.info, lf.upol.cz, stefajir.cz, my.clevelandclinic.org, cancer.net, mayoclinic.org, mdsmanuals.com, ncbi.nlm.nih.gov, healthline.com, kidshealth.org, medicalnewstoday.com, webmd.com